Los investigadores han interrumpido con éxito una cadena de eventos genéticos en un modelo de esquizofrenia en ratones y han revertido los déficits de memoria, uno de los síntomas más difíciles de tratar del trastorno. Este descubrimiento, que se basa en décadas de investigación en etapas tempranas, podríaconducen a terapias más efectivas para los síntomas cognitivos de la esquizofrenia, un trastorno psiquiátrico que afecta a más de 21 millones de personas en todo el mundo.
En un artículo publicado hoy en la revista neurona , los científicos del Instituto Mortimer B. Zuckerman Mind Brain Behavior de Columbia, el Centro Médico de la Universidad de Columbia CUMC y el Instituto Psiquiátrico del Estado de Nueva York NYSPI utilizaron un compuesto químico para regenerar las conexiones entre las células cerebrales o las neuronas, que a su vez restaurarondéficit de memoria. El crecimiento anormal o atrofiado de las neuronas en los centros de memoria del cerebro es un indicador clave de la esquizofrenia.
El estudio se realizó en ratones con una mutación genética específica conocida como la microdeleción 22q11.2. Esta mutación, que ocurre en el uno por ciento de las personas con esquizofrenia, es el factor de riesgo genético más grande para la enfermedad.
"Con estos hallazgos, demostramos que la restauración de las conexiones celulares revirtió los déficits de memoria, un síntoma de esquizofrenia para el cual no hay un tratamiento efectivo", dijo Joseph Gogos, MD, PhD, investigador principal del Instituto Zuckerman, profesor de fisiologíay neurociencia en CUMC y un autor principal del artículo. "Esto representa una nueva estrategia invaluable para tratar la esquizofrenia y resalta la importancia crítica de la investigación biológica básica en los trastornos psiquiátricos. Comprender cómo se origina la esquizofrenia en nuestro modelo brinda una visión crítica del trastorno como unen su conjunto, allanando el camino para mejorar las opciones de tratamiento que hasta ahora han sido esquivas "
La paranoia, las alucinaciones auditivas y los delirios son algunos de los síntomas más conocidos de la esquizofrenia y a menudo se pueden controlar con medicamentos antipsicóticos. Sin embargo, otros síntomas, como interrupciones graves de la memoria verbal y a corto plazo, disminución de la atención y una disminución del coeficiente intelectual--se han mantenido en gran medida intratables. Los déficits de memoria pueden interferir con la capacidad de un individuo para mantener relaciones o un trabajo, esencialmente separándolos del mundo que lo rodea.
"Los déficits de memoria ahora se consideran una característica central de la esquizofrenia y se cree que están fuertemente vinculados a la biología subyacente del trastorno", dijo Joshua Gordon, MD, PhD, profesor asociado de psiquiatría en CUMC, un científico investigador en NYSPI y un seniorautor del artículo: "Hasta que podamos arrojar luz sobre esa biología, estos síntomas siguen siendo prácticamente imposibles de tratar".
Para abordar esto, el Dr. Gogos ha pasado casi 20 años trabajando para descubrir la base biológica de la esquizofrenia. Él y sus colaboradores desarrollaron un modelo de ratón de laboratorio que exhibía la microdeleción 22q11.2.
"La esquizofrenia afecta a aproximadamente una de cada 100 personas, pero para aquellos con una microdeleción 22q11.2, esa posibilidad salta a uno de cada tres", dijo el Dr. Gogos. "Las microdeleciones 22q11.2 siguen siendo el mayor factor de riesgo genético para el desarrolloesquizofrenia. Es por eso que nuestro modelo ha demostrado ser invaluable al permitirnos rastrear la esquizofrenia hasta sus inicios ".
En un estudio publicado el año pasado, los doctores Gogos, Gordon y su equipo de investigación revelaron cómo la microdeleción 22q11.2 conduce a conexiones más débiles entre las neuronas en las regiones clave del cerebro, lo que resulta en déficits de memoria de la esquizofrenia.
"Normalmente, las neuronas crecen ramas largas que se conectan a través de largas distancias, formando circuitos estrechamente interconectados", dijo el Dr. Gordon. "Sin embargo, en nuestros modelos de ratón, estas ramas estaban atrofiadas en el hipocampo y la corteza prefrontal, dos regiones cruciales paramemoria. Otros experimentos revelaron por qué: una proteína llamada Gsk3β estaba obstruyendo el cerebro ".
El estudio del año pasado mostró que la microdeleción 22q11.2 inicia una reacción en cadena que aumenta la actividad de Gsk3β desde el nacimiento. El Gsk3β hiperactivo atrofia el crecimiento y el desarrollo de neuronas en los centros de memoria del cerebro. Con el tiempo, esto dificulta su capacidad de formar conexiones fuertes.
En el nuevo estudio, los investigadores probaron si suprimir la actividad de Gsk3β podría revertir el daño que finalmente conduce a los déficits de memoria de la esquizofrenia.
En una serie de experimentos, los investigadores trataron sus modelos de ratones a una edad temprana entre siete y 28 días después del nacimiento, con un compuesto químico que bloqueó la actividad de Gsk3β. Casi de inmediato, comenzaron a ver una diferencia. Como actividad de Gsk3βcayeron, las neuronas se ramificaron y formaron conexiones con sus vecinos. Se restableció la comunicación entre las regiones del cerebro y, lo que es más importante, los ratones no mostraron déficit de memoria.
"Nuestro trabajo sugiere que Gsk3β podría considerarse un objetivo potencial para tratar algunos síntomas de esquizofrenia, aunque existen limitaciones", dijo el Dr. Gordon. "Por ejemplo, si el mismo tratamiento podría funcionar en otros modelos de esquizofrenia que sí lo hacenno tiene la microdeleción 22q11.2. Además, tratamos a los ratones a una edad temprana, pero la esquizofrenia normalmente se presenta en la adolescencia y la edad adulta ".
"Actualmente estamos planeando probar si bloquear Gsk3β durante esa edad equivalente en nuestros modelos también tendría el mismo efecto positivo", agregó el Dr. Gogos.
"La esquizofrenia es un trastorno complejo, no hay una causa única, pero la comunicación interrumpida entre el hipocampo y la corteza prefrontal puede ser un hilo común que atraviesa muchos de ellos", dijo Vikaas Sohal, MD, PhD, profesor asistente de psiquiatríaen la Facultad de medicina de la Universidad de California, San Francisco, que no participó en el estudio ". Los hallazgos presentados aquí por los doctores Gogos, Gordon y su equipo podrían conducir a formas adicionales de restaurar la comunicación normal entre estas dos regiones del cerebro:y así proporcionar tratamientos efectivos para la esquizofrenia que surgen de una variedad de causas "
Este artículo se titula: "La inhibición del desarrollo de Gsk3β rescata los déficits conductuales y neurofisiológicos en un modelo de ratón con disposición de esquizofrenia". Contribuyentes adicionales incluyen Makoto Tamura, PhD, el primer autor del artículo, y Jun Mukai, MD, PhD.
Esta investigación fue apoyada por una subvención del Instituto Nacional de Salud Mental MH096274. Makoto Tamura es un empleado de Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation. Los autores informan que no hay conflictos de intereses financieros o de otro tipo.
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Materiales proporcionado por El Instituto Zuckerman de la Universidad de Columbia . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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