Un nuevo estudio ofrece la primera vista a escala atómica de una interacción entre la cápside del VIH, la capa proteica que transmite el VIH al núcleo de las células humanas, y una proteína huésped conocida como ciclofilina A. Esta interacción es clave para el VIHinfección, dicen los investigadores
Un artículo que describe la investigación aparece en la revista Comunicaciones de la naturaleza .
La ciclofilina A se encuentra en la mayoría de los tejidos del cuerpo humano, donde desempeña un papel en la respuesta inflamatoria, la inmunidad y el plegamiento y el tráfico de otras proteínas. Cuando no funciona correctamente o se produce en exceso en las células, la ciclofilina A también puedecontribuyen a enfermedades como la artritis reumatoide, el asma, el cáncer y las enfermedades cardiovasculares. También facilita algunas infecciones virales, incluido el VIH.
"Hace tiempo que sabemos que la ciclofilina A desempeña un papel en la infección por VIH", dijo el profesor de física de la Universidad de Illinois, Klaus Schulten, quien dirigió el nuevo estudio con el investigador postdoctoral Juan R. Perilla y el profesor de la Universidad de Pittsburgh, Peijun Zhang y postdoctoral.investigador Chuang Liu.
La cápside del VIH de alguna manera engaña a esta proteína celular para que la cubra mientras transita por la célula y llega al núcleo, dijo Schulten. Una vez allí, la cápsida interactúa con un poro nuclear que ofrece una entrada al núcleo de la célulaEl virus usa el poro como un canal para inyectar su material genético en el núcleo y comandar la célula.
Los estudios en cultivo celular han encontrado que el virus rara vez llega al núcleo sin su disfraz de ciclofilina. Los medicamentos que interfieren con la ciclofilina también reducen las infecciones por VIH en el cultivo celular. Dichos medicamentos no pueden usarse en pacientes humanos con VIH porque amortiguan la respuesta inmune.
En el nuevo estudio, los investigadores utilizaron un modelo informático masivo de la cápside del VIH, que desarrollaron en un estudio de 2013. Construir este modelo significaba simular las interacciones de 64 millones de átomos, una hazaña que requería el uso de Blue Waters, unsupercomputadora petascale en el Centro Nacional de Aplicaciones de Supercomputación en la U. de I.
Para el nuevo estudio, el equipo utilizó Blue Waters y la supercomputadora Titan en el Laboratorio Nacional Oak Ridge para simular las interacciones entre la ciclofilina A y la cápside del VIH. La estructura tridimensional de la ciclofilina A se conocía en investigaciones previas.
"Conocíamos cada átomo de la cápside subyacente, y luego colocamos la ciclofilina encima de eso, de lo cual también conocíamos cada átomo", dijo Schulten.
Las simulaciones revelaron que la ciclofilina A se une a la cápside de dos maneras. Primero, está el sitio de unión "clásico", uno revelado décadas antes en los estudios de cristalografía. Pero en algunos lugares, una proteína de ciclofilina A también se une a la cápsida enun segundo sitio, formando un puente entre dos hexámeros la cápside del VIH está compuesta por una red de proteínas hexámeras y pentámeros. El comportamiento de puente de la ciclofilina se produjo solo en regiones altamente curvadas de la cápsida, encontraron los investigadores.
La investigación adicional con espectroscopía de RMN, que puede detectar interacciones químicas únicas, corroboró la existencia de un segundo sitio de unión.
Al variar la cantidad de ciclofilina A agregada a la cápsida del VIH en sus simulaciones, los investigadores también vieron que la ciclofilina no cubría completamente la cápsida del VIH. A altas concentraciones, las moléculas individuales de ciclofilina unidas a la cápsida interfieren con otras, lo que interrumpe su capacidadatar
Los experimentos de laboratorio también mostraron que tener muy poca o demasiada ciclofilina A interfiere con la capacidad del virus para infectar células.
"Lo que creemos que está sucediendo es que, donde no hay ciclofilina, la cápside está desnuda, por lo que la célula puede reconocerla y desencadenar un proceso que destruye el virus", dijo Perilla. "Pero si la cápside está completamente ocupada por la ciclofilina A, evita el reconocimiento por el complejo de poros nucleares. Por lo tanto, hay una cantidad óptima de ciclofilina unida a la cápside de manera que permite que la infección por VIH avance ".
"La cápside del VIH tiene que mostrar parte de su superficie al complejo de poros nucleares para que se acople correctamente y pueda inyectar su material genético en el núcleo", dijo Schulten. "Ahora, entendemos un poco mejor el virus del VIH'estrategia para evadir las defensas celulares. Eso da una idea de cómo luchar contra el sistema ".
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Materiales proporcionados por Universidad de Illinois en Urbana-Champaign . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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