Investigadores de UC Davis, en colaboración con otras instituciones, han descubierto que suprimir la proteína del receptor nuclear ROR-γ con compuestos de molécula pequeña puede reducir los niveles de receptor de andrógenos AR en el cáncer de próstata resistente a la castración y detener el crecimiento tumoral.
Este enfoque novedoso no apunta directamente al AR, sino que inhibe el gen que codifica la proteína AR. La reducción de los niveles de AR podría ayudar a los pacientes a superar el cáncer de próstata resistente al tratamiento e incluso rescatar las terapias existentes. La investigación fue publicada en la revista medicina natural .
"Este es un nuevo objetivo y una forma totalmente nueva de atacar el cáncer de próstata", dijo Hongwu Chen, profesor del Departamento de Bioquímica y Medicina Molecular y autor principal del artículo. "Esta estrategia apunta a la causa raíz del problema- la sobreexpresión del gen AR y su proteína "
En la gran mayoría de los cánceres de próstata, el gen AR se vuelve hiperactivo, impulsando el crecimiento tumoral y la metástasis. Las terapias antiandrógenas pueden retrasar e incluso detener el cáncer de próstata, por un tiempo. Pero con bastante frecuencia el gen muta para resistirtratamiento.
Sin embargo, la supresión de ROR-γ evita esta resistencia. Debido a que la proteína es necesaria para la expresión del gen AR, la inhibición de ROR-γ reduce fuertemente los niveles de proteína AR en las células tumorales. Al prevenir la síntesis de proteínas AR, los antagonistas de ROR-γ pueden potencialmente provocar un cortocircuitoEl proceso de resistencia.
"Esencialmente, todas las terapias existentes funcionan para bloquear la activación de la AR o los genes que regula", dijo Christopher P. Evans, profesor y presidente del Departamento de Urología y coautor del estudio. "Sin embargo, como pacientesse vuelven resistentes a los agentes existentes, el AR se muta, amplifica y empalma. Este mecanismo supresión de ROR-γ bloquea la expresión real del AR y sus formas empalmadas ".
Para iluminar la relación entre ROR-γ y el gen AR, el equipo de Chen estudió varios antagonistas de la molécula pequeña ROR-γ, tanto en líneas celulares como en tumores humanos en ratones. En cada modelo, la supresión de ROR-γ redujo la expresión del gen ARy niveles de proteína AR, que bloquean el crecimiento tumoral. Estos inhibidores mostraron una amplia efectividad, inhibiendo varias variantes de AR, incluido AR-V7, que se ha relacionado con la resistencia a las terapias avanzadas de cáncer de próstata enzalutamida y abiraterona.
"El bloqueo de ROR-γ vuelve a sensibilizar el cáncer de próstata resistente a la castración a fármacos que inhiben directamente la señalización de la vía AR, como la enzalutamida", dijo Evans. "Un enfoque combinado puede ser potencialmente muy efectivo".
Además de reducir los niveles de AR, la supresión de ROR-γ también puede reducir la prevalencia de varios oncogenes conocidos.
"La supresión de ROR-γ es bastante notable", dijo el primer autor del estudio, Junjian Wang, científico del proyecto en el Departamento de Bioquímica y Medicina Molecular. "Puede reducir los niveles de ERG y MYC, que son conocidos por conducir el cáncer de próstata"
Si bien ROR-γ se descuidó anteriormente en la investigación del cáncer, se ha dirigido ampliamente a las enfermedades autoinmunes. Como resultado, hay una serie de antagonistas de ROR-γ en la tubería. Estos medicamentos podrían reasignarse para combatir la próstata y posiblemente otroscánceres
señaló que "ROR-γ ha sido ampliamente estudiado como un objetivo para la artritis reumatoide, la enfermedad inflamatoria intestinal, la psoriasis y otras afecciones autoinmunes", señaló Chen. "Algunos de los medicamentos están disponibles por vía oral y se descubrió que son seguros en los primeros ensayos clínicosPodrían ser de gran ayuda para pacientes con cáncer de próstata avanzado ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de California - Sistema de salud Davis . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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