El síndrome X frágil FXS es la causa genéticamente heredada de discapacidad intelectual más común en humanos. Una nueva investigación muestra cómo la hormona insulina, generalmente asociada con diabetes, está involucrada en los patrones de actividad diaria y los déficits cognitivos en el modelo de la mosca de la frutade FXS, según un nuevo estudio de la Perelman School of Medicine de la Universidad de Pennsylvania publicado en línea este mes en Psiquiatría molecular antes de la edición impresa. Los resultados del equipo revelan una vía metabólica que puede ser dirigida por medicamentos nuevos y ya aprobados para tratar a pacientes con X frágil.
En humanos, el trastorno es causado por una mutación en el gen FMR1 y también es la causa genética más común del autismo. De hecho, del 2 al 5 por ciento de los casos de autismo se atribuyen a FXS. Comprender cómo funciona este gen es vital paraencontrar nuevos tratamientos para ayudar a los pacientes con X frágil y a otros con discapacidad intelectual y autismo.
Los científicos de Penn estudian la mosca de la fruta común, Drosophila, cuyo genoma contiene un primo, u homólogo, del gen humano FMR1 llamado dfmr1. El laboratorio de Thomas Jongens, PhD, profesor asociado de Genética, junto con la estudiante de doctorado Rachel Monyak ySean McBride, MD, PhD, psiquiatra de la Clínica de Trastornos del Desarrollo del Adulto y Trastornos Monogénicos de Penn Behavioral Health, ha estado trabajando con el modelo de la mosca para encontrar nuevas terapias para tratar los déficits cognitivos y de comportamiento que han visto personas con FXS, y son co-autores en el artículo actual.
FXS es un trastorno del desarrollo neurológico no tratado que se caracteriza por una amplia gama de síntomas, incluido el sueño desordenado, pero sus fundamentos mecanicistas no se comprenden bien. Aproximadamente 1 de cada 5,000 hombres nacen con el trastorno.
El equipo demostró que la expresión selectiva de dfmr1 en las células productoras de insulina IPC del cerebro de la mosca fue suficiente para restaurar los patrones normales de actividad diurna / nocturna y rescatar los problemas de memoria en la frágil X fruitfly. Este hallazgo representa una expresión de dfmr1en solo 14 de más de 100,000 neuronas en el cerebro de la mosca.Cuando observaron más de cerca la vía de señalización de insulina en las moscas, vieron niveles elevados de una molécula llamada péptido 2 similar a la insulina Drosophila en los IPC y una señalización de insulina elevada en toda la mosca mutante.cerebro.
"La expresión de dfmr1 específicamente en las 14 células productoras de insulina del cerebro de la mosca redujo la señalización de insulina en todo el cerebro", dijo Jongens. "El cierre genético de la vía de la insulina también condujo a mejoras en los patrones de actividad diurna y nocturna"defectos "
Un estudio adicional mostró que se requiere reducir la señalización de la insulina en diferentes momentos específicos para rescatar el comportamiento y la memoria circadiana. Específicamente, la señalización de la insulina debe reducirse cuando la larva está en transición a un adulto en el caso de pupas para rescatar la actividad diurna / nocturnapatrones, pero se pueden reducir de forma aguda en adultos para rescatar la memoria.
Además, el equipo demostró que el tratamiento de la mosca FXS mutante con el medicamento metformina aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. También rescató los déficits de memoria. La metformina, que funciona normalizando la señalización de la insulina, es el medicamento más recetado para la diabetes, rescatadomemoria cuando se usa para tratar moscas adultas.
"Nuestros resultados indican que la regulación errónea de la insulina subyace en la fisiología circadiana y cognitiva mostrada por la frágil mosca X", dijo Jongens. "Esto significa que una vía metabólica puede ser dirigida por fármacos nuevos y ya aprobados para tratar pacientes con X frágil"El equipo está avanzando para probar metformina en un modelo de ratón de FXS y para diseñar un ensayo clínico en humanos basado en estos estudios fundamentales".
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Materiales proporcionado por Facultad de medicina de la Universidad de Pensilvania . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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