El empalme de ARN es un factor subyacente importante que vincula las mutaciones con rasgos y enfermedades complejas, de acuerdo con un análisis exhaustivo de la expresión génica en el genoma completo y los datos de la línea celular. ciencia el 29 de abril de 2016, investigadores de la Universidad de Chicago y la Universidad de Stanford estudiaron cómo miles de mutaciones afectan la regulación génica en rasgos como la altura y enfermedades como la esclerosis múltiple. Los hallazgos resaltan la necesidad de una mejor comprensión del papel deEmpalme de ARN en la variación de rasgos complejos y enfermedades, y permite interpretaciones funcionales más precisas de los resultados del estudio de asociación de todo el genoma.
"Pudimos identificar exhaustivamente cómo las mutaciones perturban la expresión génica desde la transcripción hasta la traducción, y cómo afectan los diferentes mecanismos reguladores", dijo Yoav Gilad, PhD, profesor de genética humana en la Universidad de Chicago y co-seniorautor del estudio. "Descubrimos que una proporción significativa de las asociaciones entre la mutación y la variación en la enfermedad se explica por los efectos sobre el empalme de ARN. Ahora podemos trabajar para comprender mejor esta relación y agregar otra herramienta en nuestro kit para descubrir la biologíamecanismos que causan enfermedades "
Durante la última década, los estudios de asociación de genoma completo GWAS han tenido un éxito notable al revelar variaciones en el genoma humano que están asociadas con rasgos biológicos y enfermedades complejas. Estas numerosas mutaciones de una sola letra, conocidas como loci de rasgos cuantitativos QTL, se encuentran principalmente en regiones fuera de los genes y se supone que desempeñan un papel en la regulación génica. Sin embargo, la importancia funcional de la gran mayoría de QTL no está clara.
Para echar un vistazo completo a los roles subyacentes de las variantes genéticas, Gilad y sus colegas, codirigidos por Jonathan Pritchard, PhD, profesor de genética en la Universidad de Stanford, aplicaron un conjunto de potentes herramientas estadísticas a los datos del genoma completo y de la línea celularse reunieron de 70 individuos. En una serie de experimentos que abarcó ocho años, analizaron QTL asociados con siete fenotipos reguladores, incluidos los niveles de expresión génica, la transcripción de ARN y la traducción de proteínas. Para cada fenotipo regulador, el equipo identificó QTL y cuantificó su efecto en casicada paso de la regulación génica. Descubrieron que muchos de los QTL se superponían en su efecto sobre la transcripción, la traducción y, en última instancia, los niveles de proteína.
"Nunca antes hemos considerado tantos conjuntos de datos de una muestra de población de los mismos individuos, por lo que este tipo de análisis nunca se realizó", dijo Gilad.
Los investigadores, dirigidos por el autor del estudio Yang Li, también desarrollaron un nuevo método computacional, llamado LeafCutter, que por primera vez permite la identificación efectiva de QTL que están específicamente involucrados en el corte y empalme de ARN. Todos los genes sufren corte y empalme, donde se forma un precursordel ARNm se corta y se vuelve a unir en numerosas combinaciones. Esto aumenta significativamente la cantidad de proteínas que un solo gen puede codificar y se cree que explica gran parte de la complejidad en los organismos de orden superior. Al menos el 15 por ciento de todas las enfermedades humanas sonse cree que se debe a errores de empalme. Sin embargo, hasta LeafCutter, no existía una metodología para identificar y analizar efectivamente los QTL de empalme.
El análisis del equipo reveló casi tres mil QTL específicos de empalme, y muchos parecen desempeñar un papel importante en la biología de los rasgos genéticos y las enfermedades. Los QTL de empalme se enriquecieron más en la esclerosis múltiple, y para otros rasgos tuvieron una influencia aproximadamente igual.con QTL que afectan los niveles globales de expresión génica. Muchos de los QTL de empalme no afectaron los niveles de expresión génica, lo que sugiere que el empalme de ARN es un mecanismo separado, pero igualmente importante, que subyace en los rasgos complejos y la enfermedad.
"Ahora tenemos una nueva apreciación de cuán importante es el empalme para la enfermedad", dijo Gilad. "Intuitivamente, asumimos que es importante, pero realmente no teníamos mucha evidencia de todo el genoma hasta este estudio".
Los resultados proporcionan los primeros datos completos para el empalme de ARN como un vínculo importante entre la variación genética y la enfermedad. Es importante destacar que las variantes genéticas identificadas a través de GWAS ahora pueden analizarse para determinar posibles roles en el empalme de ARN. Si solo se mide la expresión general del gen, la funciónde muchos de estos sitios permanecerían opacos.
"Cuando incorporamos más información sobre más mecanismos en más enfermedades, podemos entender mejor cómo la variación genética impulsa la enfermedad y algún día perturba o corrige ese proceso", dijo Gilad. "Claramente tenemos que considerar el empalme de ARN ahora además de la expresión génica, accesibilidad a histonas y otros factores, mientras tratamos de aprender estas reglas ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionados por Centro médico de la Universidad de Chicago . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Referencia del diario :
Cita esta página :