Un subproducto químico, o metabolito, creado a medida que el cuerpo descompone la ketamina probablemente guarda el secreto de su rápida acción antidepresiva, descubrieron científicos y beneficiarios del Instituto Nacional de Salud NIH. Este metabolito revirtió singularmente comportamientos similares a la depresión en ratones sindesencadenando cualquiera de los efectos secundarios anestésicos, disociativos o adictivos asociados con la ketamina.
"Este descubrimiento cambia fundamentalmente nuestra comprensión de cómo funciona este mecanismo antidepresivo rápido y es prometedor para el desarrollo de tratamientos más robustos y seguros", dijo Carlos Zarate, MD del Instituto Nacional de Salud Mental de los NIH NIMH, por sus siglas en inglés.autor y pionero de la investigación con ketamina para tratar la depresión. "Al utilizar un enfoque de equipo, los investigadores pudieron realizar ingeniería inversa del funcionamiento de la ketamina desde la clínica hasta el laboratorio para determinar qué la hace tan única".
El beneficiario del NIMH, Todd Gould, MD, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Maryland, en colaboración con Zarate y otros colegas, informa sobre sus hallazgos el 4 de mayo de 2016 en la revista Naturaleza . El equipo también incluyó investigadores en el Centro Nacional para el Avance de las Ciencias Translacionales NCATS y el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento NIA de los NIH, y la Universidad de Carolina del Norte.
"Ahora que sabemos que las acciones antidepresivas de la ketamina en ratones se deben a un metabolito, no a la ketamina en sí misma, los siguientes pasos son confirmar que funciona de manera similar en humanos y determinar si puede conducir a mejores terapias para los pacientes", explicóGould.
Los ensayos clínicos realizados por Zarate y otros han demostrado que la ketamina puede aliviar la depresión en horas o incluso minutos, mucho más rápido que los medicamentos antidepresivos más utilizados actualmente disponibles, que a menudo requieren semanas para surtir efecto. Además, los efectos antidepresivos de unla dosis única puede durar una semana o más. Sin embargo, a pesar de los usos médicos legítimos, la ketamina también tiene propiedades disociativas, eufóricas y adictivas, lo que la convierte en una posible droga de abuso y limita su utilidad como medicamento para la depresión.
Con la esperanza de encontrar un tratamiento más práctico, el equipo de investigación buscó determinar el mecanismo exacto por el cual la ketamina alivia la depresión. La ketamina pertenece a una clase de medicamentos que bloquean los receptores celulares del glutamato, el principal mensajero químico excitador del cerebro. Hastaahora, la opinión predominante era que la ketamina producía sus efectos antidepresivos al bloquear los receptores de glutamato del ácido N-metil-D-aspártico NMDA.
Sin embargo, los ensayos en humanos de otros bloqueadores de los receptores NMDA no lograron producir los efectos antidepresivos robustos y sostenidos de la ketamina. Por lo tanto, el equipo exploró los efectos de la ketamina en los comportamientos antidepresivos en ratones. La ketamina alberga dos formas químicas que son imágenes especulares entre sí, denotado S - y R -ketamina. Los investigadores descubrieron que si bien S -ketamina es más potente para bloquear los receptores NMDA, es menos eficaz para reducir comportamientos similares a la depresión que la forma R.
Luego, el equipo observó los efectos de los metabolitos creados a medida que el cuerpo descompone S y R -ketamina. Se sabía que los efectos antidepresivos de la ketamina son mayores en ratones hembra. Investigadores del NIA Irving Wainer, Ph.D., y Ruin Moaddel, Ph.D. identificaron un metabolito clave 2S, 6S; 2R, 6R -HNK hidroxiorcetatamina y demostraron que es farmacológicamente activo. El equipo descubrió que los niveles de este metabolito eran tres veces más altos enratones hembra, insinuando que podría ser responsable de la diferencia de sexo en el efecto antidepresivo. Para averiguarlo, los investigadores bloquearon químicamente el metabolismo de la ketamina. Esto evitó la formación del metabolito, que bloqueó los efectos antidepresivos del medicamento.
Al igual que la ketamina, este metabolito incluye dos formas que se reflejan entre sí. Al probar ambas formas, descubrieron que uno - 2R, 6R -HNK - tenía efectos similares a los antidepresivos similares a la ketamina, con una duración de al menos tres días.en ratones. En particular, a diferencia de la ketamina, el compuesto no inhibe los receptores NMDA, sino que activa, posiblemente indirectamente, otro tipo de receptor de glutamato, el ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol propiónico AMPA.El bloqueo de los receptores AMPA previno los efectos similares a los antidepresivos de 2R, 6R -HNK en ratones. Los experimentos confirmaron que los rápidos efectos similares a los antidepresivos requieren la activación de los receptores AMPA, no la inhibición de los receptores NMDA.
La ketamina también tiene efectos en ratones que imitan sus efectos eufóricos disociativos en humanos y subyacen a su abuso y potencial adictivo; sin embargo, estos efectos no se observaron con 2R, 6R -HNK. 2R, 6R -HNK nocausan los cambios en la actividad física, el procesamiento sensorial y la coordinación en ratones que ocurren con ketamina. En una situación experimental en la que los ratones pudieron autoadministrarse medicamentos, lo hicieron con ketamina pero no con el metabolito 2R, 6R -HNK,indicando que 2R, 6R -HNK no es adictivo.
"Trabajando en colaboración con NIH e investigadores académicos, los químicos de NCATS jugaron un papel crítico en el aislamiento del metabolito específico de la ketamina responsable de combatir la depresión", dijo Christopher P. Austin, MD, director de NCATS. "En general, nuestros esfuerzos colectivos ejemplifican cómoun enfoque colaborativo de ciencia en equipo puede ayudar a avanzar en el proceso de traducción de manera que ayude a llevar más tratamientos a más pacientes con mayor rapidez ".
"Desentrañar el mecanismo que media la actividad antidepresiva de la ketamina es un paso importante en el proceso de desarrollo de fármacos", dijo Richard J. Hodes, MD, director de NIA. "Los nuevos enfoques son críticos para el tratamiento de la depresión, especialmente para los adultos mayores y parapacientes que no responden a los medicamentos actuales "
"En espera de confirmación en humanos, esta línea de estudios ejemplifica el poder de los experimentos de traducción de ratones para descubrir mecanismos cerebrales que prometen futuros avances en el tratamiento", agregó el director interino del NIMH, Bruce Cuthbert, Ph.D..
Los investigadores ahora están siguiendo su descubrimiento con estudios de seguridad y toxicidad del metabolito como parte de un plan de desarrollo de medicamentos antes de un ensayo clínico de NIMH en humanos para el tratamiento de la depresión.
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Materiales proporcionado por NIH / Instituto Nacional de Salud Mental . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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