Las bacterias usan una forma de comunicación de "redes sociales" llamada detección de quórum para controlar cuántas de sus especies compañeras están en el vecindario, lo que les permite detectar cambios en la densidad y responder con cambios en el comportamiento colectivo. Debido a la importancia de la detección de quórumal comportamiento de bacterias que causan enfermedades como Vibrio cholerae , la causa de la enfermedad mortal del cólera, comprender cómo funciona tiene el potencial de permitirnos interrumpirla con fines terapéuticos.
La detección de quórum involucra bacterias que secretan pequeñas moléculas de señalización llamadas autoinductores que son detectadas por receptores ubicados en otras bacterias; estos receptores luego desencadenan respuestas intracelulares a través de proteínas de señalización aguas abajo llamadas reguladores de respuesta. En un nuevo estudio, investigadores dirigidos por Frederick Hughson y Bonnie Bassler enPrinceton University, publicación en la revista de acceso abierto PLOS Biología esta semana, ahora separa el mecanismo molecular por el cual uno de estos reguladores de respuesta, LuxO, regula la patogenicidad de V. cholerae .
Se esperaba que LuxO, como muchos otros miembros de la superfamilia de proteínas AAA + ATPasa, formara una estructura en forma de rosquilla hecha de seis moléculas. La forma activa pero no la forma inactiva de LuxO ya se unía a un objetivo específicogenes, activando su transcripción, pero no se sabía cómo la fosforilación de LuxO por los receptores de detección de quórum regulaba esta actividad. Con una combinación de estructuras cristalinas de rayos X y pruebas funcionales de moléculas LuxO ingeniosamente diseñadas, los autores de este estudio ahoramuestra cómo sucede esto.
Cada molécula LuxO individual está hecha de tres dominios; un dominio receptor N-terminal R, una ATPasa catalítica central C y un dominio de unión a ADN D C-terminal. En su estudio, los investigadores determinaronla estructura cristalina de una versión de LuxO de la bacteria relacionada V. angustum que carece del dominio D, descubriendo que el dominio C forma la forma de rosquilla esperada con dominios C de otras cinco moléculas LuxO, y que los dominios R se encuentran en el exterior deeste anillo.
Sin embargo, los autores notaron un segmento de enlace inusual entre los dominios R y C; en el estado inactivo, cuando el dominio R no está fosforilado, este conector y parte del dominio R bloquean físicamente el sitio catalítico activo en el dominio C. Mutaciónel enlazador o la interfaz entre los dominios R y C impidieron que ocurriera esta inhibición, lo que resultó en una molécula LuxO que se encendió permanentemente. La comparación con otras proteínas ATPasa AAA + estrechamente relacionadas sugiere que los movimientos moleculares internos que generalmente acompañan a la fosforilación del dominio Rtambién aliviaría esta inhibición, con los dominios R oscilando para liberar el sitio catalítico LuxO ATPase, un requisito previo para activar la transcripción de genes diana ver imagen.
El mecanismo inhibidor intrigante revelado por este estudio es un mecanismo completamente nuevo de regulación de proteínas AAA +, y abre la puerta a la interferencia farmacológica. La posición prominente de LuxO en la cascada de detección de quórum y el hecho de que se encuentra en muchas especies de vibriolo convierte en un objetivo particularmente atractivo para los medicamentos que podrían tratar el cólera y las enfermedades causadas por bacterias relacionadas. Como prueba de principio, los autores también analizaron el mecanismo de acción de un inhibidor de la molécula pequeña de la virulencia de V. cholerae llamado AzaU que habían identificado previamenteMuestran que AzaU también se une al sitio activo de LuxO, imitando aspectos del mecanismo autoinhibidor y desactivando la producción de factores de virulencia.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionados por PLOS . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Referencia del diario :
Cite esta página :