Dentro de casi todas las células del cuerpo humano, las pequeñas mitocondrias generan energía continuamente para impulsar innumerables actividades celulares. Ese proceso de generación de energía también está estrechamente relacionado con la regulación del calcio intracelular por una puerta de membrana dentro de las mitocondrias conocida como el uniportador mitocondrial de Ca2 +MCU, que tiene funciones críticas tanto en bioenergética como en muerte celular. La MCU regula la absorción de calcio no ha sido clara, pero el reciente descubrimiento estructural de un dominio clave de MCU por parte de científicos de la Facultad de Medicina Lewis Katz en la Universidad de Temple apunta hacia la participaciónde no uno, sino dos iones, calcio y magnesio, que abren nuevos caminos para el desarrollo de agentes moduladores de MCU para el tratamiento de enfermedades que involucran disfunción mitocondrial.
"El calcio es un regulador clave de la producción de energía en las mitocondrias, pero demasiado puede provocar la muerte celular", explicó el investigador principal del estudio, Muniswamy Madesh, PhD, profesor en el Centro de Medicina Traslacional y el Departamento de Genética Médicay Bioquímica Molecular en la Facultad de Medicina Lewis Katz LKSOM en la Universidad de Temple. El Dr. Madesh y sus colegas son los primeros en resolver la estructura cristalina del dominio N-terminal de MCU, que detallan en un artículo publicado en línea el 25 de agosto porel periódico Biología Química Celular .
La regulación del calcio mitocondrial puede establecer vías de señalización de movimiento que controlan los niveles de calcio citosólico, así como vías que influyen en la muerte celular y la producción y gasto de energía. Por lo tanto, la actividad de MCU es vital para la homeostasis del calcio y la supervivencia celular ". Pero si el poro fallapara cerrar ", explicó el Dr. Madesh," las mitocondrias retienen la energía que sintetizan en forma de ATP. La acumulación resultante de oxidantes y sobrecarga de calcio conducen a la hinchazón mitocondrial y al estrés celular ".
Tales anormalidades en la función mitocondrial ocurren en una variedad de enfermedades, incluidas enfermedades cardiovasculares, como derrames cerebrales y ataques cardíacos, y ciertas afecciones neurológicas como las enfermedades de Parkinson y Alzheimer. Como resultado, la comprensión de la estructura de MCU podría ayudar a los investigadores a encontrar formas demodular la actividad de la puerta de enlace y potencialmente restaurar su función en estados de enfermedad.
En el nuevo estudio, el Dr. Madesh y sus colegas describen la estructura atómica del dominio N-terminal de MCU e informan el descubrimiento de una región de "agarre" del dominio dedicado específicamente a la unión de iones de calcio y magnesio. Descubrieron quela interacción de los iones con la región desestabiliza el canal MCU, haciendo que la puerta de enlace se cierre.
En experimentos en células humanas, las mutaciones introducidas en la región de agarre interrumpieron el ensamblaje de MCU y atenuaron en gran medida la absorción de calcio mitocondrial a través del canal. Los investigadores descubrieron que la actividad de MCU podría bloquearse tanto al bañar las mitocondrias en magnesio como al prevenir el desplazamiento del calcio mitocondrial.El descubrimiento respalda estudios previos, lo que sugiere que MCU se autorregula a través de un mecanismo que implica la inactivación dependiente de calcio o la inhibición inducida por magnesio.
Según el Dr. Madesh, las nuevas ideas estructurales y mecanicistas del estudio de su equipo ayudan a llenar los vacíos en la comprensión de los científicos sobre el papel de la MCU en el control de la absorción mitocondrial de calcio. Los nuevos hallazgos también tienen implicaciones importantes para la comprensión de las enfermedades que involucrandisfunción mitocondrial.
"Al identificar una región de MCU que controla directamente su actividad, hemos creado un marco para modular la función de MCU a través del desarrollo de una molécula pequeña", dijo el Dr. Madesh.
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Materiales proporcionado por Sistema de salud de la Universidad de Temple . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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