Los científicos pueden estar más cerca de responder una pregunta de larga data en biología: ¿cómo funcionan juntos los componentes de la maquinaria molecular de las células para transmitir información vital de regulación genética de una generación celular a la siguiente?
Nuevos hallazgos publicados en eLife establezca conexiones entre algunas de estas piezas, revelando una extensa red de interacciones moleculares que en última instancia pueden informar el desarrollo de nuevos fármacos epigenéticos para el cáncer y otras enfermedades. Específicamente, el estudio revela un mecanismo que ayuda a explicar cómo las células en división pasan los patrones de epigenéticainformación llamada etiquetas de metilo en sus células hijas, una parte crucial de la regulación de la expresión génica a través de las generaciones celulares.
Las etiquetas epigenéticas ayudan a decirle a los genes, tramos de ADN que actúan como manuales de instrucciones biológicas, cuándo activar y desactivar, determinando en última instancia el tipo y la función celular. Metilación del ADN, o la adición de etiquetas de metilo al ADN,es una de las señales epigenéticas más estudiadas; los errores en este proceso se encuentran comúnmente en el cáncer.
"Muchos de los jugadores clave que orquestaron la metilación del ADN habían sido caracterizados anteriormente, pero de lo que no nos dimos cuenta antes de este estudio es que todos trabajan juntos de una manera elegante", dijo Scott Rothbart, Ph.D., profesor asistenteen Van Andel Research Institute VARI y el autor principal del estudio. "Estas nuevas ideas sobre las complejidades de la regulación epigenética están contribuyendo a nuestra comprensión básica de este proceso en la salud y la enfermedad humana y nos da una nueva visión sobre cómo abordar los erroresen la metilación del ADN con terapias farmacológicas innovadoras "
Los hallazgos se centran en una proteína llamada UHRF1, un guardián de la información epigenética de la célula que puede reconocer patrones de etiquetas epigenéticas y promover la adición de nuevas. Estas actividades de "lectura" y "escritura" de UHRF1 son bien entendidas por sí mismas.pero hasta ahora, los científicos no sabían exactamente cómo o incluso si estas actividades UHRF1 funcionaran juntas. El equipo de Rothbart, junto con colaboradores de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill, la Universidad de Washington y la Universidad de Toronto, abordaron este problema haciendo dos preguntas- ¿Cómo llega UHRF1 a donde debe estar? Y una vez que está allí, ¿qué hace?
Esto es lo que encontraron: durante la división celular, UHRF1 reconoce el ADN recién copiado en los sitios a los que les faltan etiquetas de metilo. Al mismo tiempo, también reconoce una proteína asociada con el ADN llamada histona H3 y une otra proteína pequeña llamada ubiquitina en esehistona. Esta proteína ubiquitina actúa como un indicador molecular, señalando a otra proteína llamada enzima de metilación del ADN que se necesita una etiqueta de metilo allí. El grupo descubrió que la unión de ubiquitina en la histona es promovida por el patrón preexistente de señales epigenéticas reconocidas porUHRF1. Esta es la primera vez que se ha demostrado que una señal epigenética impacta la ubiquitilación y conecta los patrones de información epigenética de una manera nueva.
"Si bien las funciones de las partes individuales de UHRF1 ya se conocían, no apreciamos la interdependencia de estas funciones al agregar ubiquitina a las histonas", dijo Joe Harrison, Ph.D., becario postdoctoral en el Laboratorio Kuhlman enUNC y el primer autor del artículo: "Esta exquisita regulación de una ubiquitina ligasa no se ha descrito previamente y es muy emocionante para el campo de la biología de la ubiqutina".
Los medicamentos que afectan la metilación del ADN son cada vez más un objetivo para el desarrollo de fármacos; de hecho, varias de estas terapias ya están en uso clínico para ciertos tipos de cáncer. Con este nuevo conocimiento, el siguiente paso, dice Rothbart, es desarrollar métodos de detección sólidos paraencuentre compuestos que corrijan errores en este proceso.
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Materiales proporcionado por Instituto de Investigación Van Andel . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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