Aproximadamente el 20 por ciento de todos los cánceres humanos tienen mutaciones en un gen llamado KRAS . KRAS los cánceres mutantes se encuentran entre los más difíciles de tratar, con poca supervivencia y resistencia a la quimioterapia. Los investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego y el Centro de Cáncer Moores utilizaron microARN, pequeñas piezas de material genético, para inhibir sistemáticamente milesde otros genes para encontrar combinaciones que son específicamente letales para las células cancerosas impulsadas por a KRAS mutación
El estudio, publicado el 3 de octubre en Investigación del cáncer , proporciona nueva información sobre KRAS cánceres controlados y ofrece un objetivo terapéutico potencial para su erradicación.
"Durante décadas los investigadores han tratado de inhibir directamente KRAS actividad, pero no hay bolsas de unión bien definidas en la proteína a las que podamos dirigirnos con medicamentos de molécula pequeña ", dijo el autor principal Tariq Rana, PhD, profesor de pediatría en la Facultad de Medicina de UC San Diego y el Centro de Cáncer Moores."En lugar de tratar de disuadir KRAS en sí, tomamos el enfoque de buscar otras moléculas que, cuando se inhiben, son letales para las células solo cuando KRAS también está mutado "
Para hacer esto, Rana y su equipo utilizaron microARN, pequeñas piezas de material genético similar al ADN. Los microARN no codifican proteínas. En cambio, los microARN se unen a ARN mensajeros que codifican proteínas, inhibiendo su traducción o acelerando su degradación. Uso de células normalesmicroARN para ayudar a controlar qué genes se activan o desactivan en diferentes momentos. Los microARN tienden a ser menos activos en las células cancerosas.
En este estudio, los investigadores crearon una biblioteca de más de mil imitadores de microARN humanos, cada uno con una secuencia diferente y capaz de unir diferentes objetivos de ARN mensajero. Primero, probaron cada microARN en células colorrectales cultivadas en el laboratorio. La mitad dellas células tenían a KRAS mutación que hizo que la proteína sea más activa, como es el caso en muchos tipos de cáncer. La otra mitad tenía normalidad KRAS . Las secuencias de microARN que mataron solo a KRAS las células mutantes se analizaron nuevamente en un panel de líneas celulares de cáncer de pulmón con y sin K KRAS mutaciones
Desde esta pantalla, un microARN en particular se destacó por su capacidad para suprimir KRAS crecimiento celular dependiente tanto en células de cáncer colorrectal como de pulmón: miR-1298. MicroRNA-1298 inhibe dos proteínas en las células cancerosas, FAK y LAMB3. Cuando los investigadores silenciaron cualquiera de estas proteínas, vieron el mismo efecto que agregar miR-1298 - KRAS las células cancerosas impulsadas dejaron de crecer.
En muestras de tejido de cáncer de pulmón humano, Rana y su equipo descubrieron que los niveles elevados de LAMB3 se asociaron con una peor supervivencia para los pacientes con KRAS mutaciones. Los investigadores analizaron los datos de un grupo de 259 pacientes con cáncer de pulmón para los cuales KRAS se conocía el estado y el resultado de supervivencia. De ellos, 143 eran KRAS -positivo y 116 fueron KRAS -negativo. Después de aproximadamente 10 años, probabilidad de supervivencia para KRAS los pacientes positivos con niveles altos de LAMB3 fueron aproximadamente el 20 por ciento, en comparación con aproximadamente el 60 por ciento para KRAS pacientes positivos con bajo LAMB3.
"Este hallazgo clínico sugiere que LAMB3 podría usarse como un biomarcador pronóstico y subraya el potencial de LAMB3 como objetivo terapéutico para KRAS cánceres controlados ", dijo Rana." Además, destaca los miRNA como herramientas importantes para investigar procesos biológicos complejos, identificar nuevas dianas terapéuticas y desarrollar potenciales nuevas terapias basadas en ARN ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de California San Diego Health Sciences . Original escrito por Heather Buschman. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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