La investigación científica durante la última década se ha concentrado casi exclusivamente en el 2 por ciento de las regiones de codificación de proteínas del genoma, ignorando virtualmente el otro 98 por ciento, un vasto universo de material genético no codificante previamente descartado como nada más que 'basura'. Ahora, un equipo liderado por investigadores del Centro Médico de Diáconos Beth Israel BIDMC revela que un tipo, llamado ARN no codificante largo lncRNA, puede ser críticamente importante para controlar los componentes celulares de una manera específica de tejido.en el diario Naturaleza , la nueva investigación apunta al papel clave de un lncRNA para ayudar a controlar los procesos relacionados con la regeneración muscular y el cáncer.
Parece que los ARN largos no codificantes se transcriben de nuestro ADN de manera similar a los ARN mensajeros codificadores pero no se traducen en proteínas. Si bien las moléculas de lncRNA no producen proteínas correspondientemente largas, los investigadores se han preguntado si algunas de estas moléculas pueden contener segmentosde secuencias que pueden codificar proteínas muy cortas o polipéptidos.
"Aún no está claro si esos polipéptidos pequeños y ocultos son realmente funcionales, o si representan 'ruido de traducción' dentro de la célula", dijo el autor principal Pier Paolo Pandolfi, MD, PhD, Director del Centro de Cáncer e Instituto de Investigación del Cáncer en BIDMC"Nuestro equipo se propuso tratar de comprender en qué medida las moléculas de lncRNA podrían realmente codificar polipéptidos funcionales, y cuán importantes podrían ser esos péptidos".
Los investigadores utilizaron análisis computacionales para predecir posibles polipéptidos que podrían ser codificados por moléculas conocidas de lncRNA, y luego utilizaron la espectrometría de masas para determinar si estos polipéptidos supuestos se expresaron realmente ". Con este enfoque en realidad identificamos muchos polipéptidos ocultos expresados y continuamospara caracterizar uno en particular ", explicó Pandolfi. Esta molécula específica de lncRNA se denomina LINC00961 y codifica un polipéptido de 90 aminoácidos.
Una variedad de experimentos moleculares y bioquímicos revelaron que el polipéptido codificado LINC00961 desempeñó un papel importante en la modulación de la actividad del complejo de proteínas mTORC1, que es un sensor crítico de la disponibilidad de nutrientes dentro de las células. El complejo también regula una variedad de procesos celulares que incluyenla traducción, el metabolismo, el crecimiento celular y la proliferación, y las alteraciones en su función pueden conducir a enfermedades como el cáncer. Debido a que el polipéptido LINC00961 parecía bloquear específicamente la capacidad de mTORC1 para detectar la estimulación con aminoácidos, los investigadores nombraron el péptido codificado por el SPAR lncRNAPolipéptido regulador pequeño de la respuesta de aminoácidos.
Pandolfi y su equipo descubrieron que el ARNc que codifica SPAR se expresa altamente en varios tipos de tejidos, incluido el músculo. Los experimentos realizados en ratones demostraron que a través de sus efectos en mTORC1, el polipéptido SPAR ayuda a regular la capacidad del músculo para regenerarse y repararse despuésespecíficamente, la expresión de LINC00961 se bloquea después de una lesión muscular en ratones, lo que conduce a niveles reducidos de SPAR y a la actividad máxima de mTORC1 para promover la regeneración de los tejidos.
"El enfoque experimental que utilizamos nos permitió eliminar la expresión del polipéptido SPAR, manteniendo la expresión del lncRNA del huésped", dijo el autor principal Akinobu Matsumoto, PhD, investigador en el Centro de Cáncer en BIDMC y autor principal del estudio."Podemos atribuir esta función a la función de codificación del lncRNA en lugar de a cualquier función de no codificación que también pueda tener". Los hallazgos sugieren que las estrategias terapéuticas que restringen la expresión de SPAR en el músculo lesionado pueden promover una regeneración más rápida del tejido.
Los resultados sugieren que los lncRNA pueden tener diversos roles y funciones. Aunque pueden no codificar proteínas grandes, los lncRNA pueden producir pequeños polipéptidos que pueden ajustar la actividad de los componentes celulares críticos. Los resultados también amplían el repertorio de genes codificadores de péptidosen el genoma humano que debe estudiarse y anotarse.
El estudio también proporciona información sobre cómo la actividad de mTORC1 puede estar en sintonía para satisfacer las distintas necesidades de un tejido específico ". La capacidad de apuntar a tales moduladores podría ser de gran ventaja desde una perspectiva terapéutica, permitiendo el control de la actividad de mTORC1 en las células otejidos que expresan dichos moduladores sin afectar su actividad y función en otros tipos de tejidos y células ", explicó el coautor John Clohessy, PhD, Instructor en Medicina en BIDMC y miembro principal del equipo de investigación de Pandolfi. De hecho, una característica clave de muchoslncRNAs es que su expresión es a menudo altamente específica de tejido. Por lo tanto, apuntar a pequeños polipéptidos codificados por moléculas de lncRNA puede proporcionar la clave para regular componentes celulares comunes de una manera específica de tejido.
Debido a que el complejo mTORC1 se desregula con frecuencia en condiciones como el cáncer, el equipo de investigación ahora está tratando de determinar si SPAR puede influir en las funciones celulares adicionales de mTORC1 que podrían estar involucradas en diferentes enfermedades. "Estamos muy entusiasmados con este descubrimiento".dijo Pandolfi. "Representa un mecanismo nuevo y sorprendente por el cual se pueden regular importantes vías sensoriales dentro de las células, y creemos que tendrá implicaciones importantes sobre cómo abordaremos el diseño de terapias y tratamientos en el futuro".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Centro Médico Beth Israel Deaconess . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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