Una nueva pista genética descubierta por un equipo codirigido por un investigador de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania está arrojando luz sobre las funciones de los misteriosos "largos ARN no codificantes" lncRNAs.se transcriben a partir de genes y con frecuencia abundan en las células, sin embargo, no codifican proteínas. Sus funciones han sido casi completamente desconocidas, y en los últimos años han atraído mucha investigación y debate.
Informes en el diario célula molecular , los científicos determinaron que un lncRNA prominente puede ser un "arenque rojo", sin un papel biológico evidente que desempeñar, mientras que el ADN del que se origina cumple una función importante, como un "potenciador" que estimula la expresión deun importante gen codificador de proteínas cercano.
"Una implicación de este hallazgo es que muchas regiones de ADN productoras de lncRNA pueden no funcionar a través de sus productos de lncRNA en absoluto, sino solo a través del ADN mismo", Vikram R. Paralkar, MD, instructor en la división de Hematología / Oncologíaen Penn's Perelman School of Medicine, y primer autor del estudio, dijo.
El descubrimiento subraya la importancia del ADN que no codifica proteínas en biología, y la importancia de explorar sus funciones. Aunque una opinión popular todavía sostiene que el ADN se transcribe en ARN, y el ARN generalmente se traduce en proteína, los científicos recientementehe aprendido que el ADN que codifica proteínas constituye menos del dos por ciento del genoma de los mamíferos, y está ampliamente superado en número por el ADN que no codifica proteínas.
Algunos genes que no codifican proteínas producen pequeñas moléculas de ARN, y muchos de ellos tienen funciones conocidas, a menudo en la regulación de otros genes o ARN. Pero miles de nuestros genes producen ARNc - definidos como de al menos 200 nucleótidos de longitud--y sus funciones siguen siendo poco conocidas.
En un estudio publicado en 2014, Paralkar y sus colegas identificaron más de mil lncRNA distintos en células sanguíneas de ratones y humanos. La mayoría nunca se había descrito antes. Pero muchos resultaron originarse en áreas del genoma que contienen potenciadores conocidos o sospechosos:pequeñas regiones de ADN donde se unen las moléculas del factor de transcripción, para estimular la transcripción de genes cercanos.
En el nuevo estudio, Paralkar y sus colegas, incluido el autor principal Mitchell J. Weiss, MD, del St. Jude Children's Research Hospital en Memphis, e investigadores del Children's Hospital of Philadelphia, examinaron la posible función potenciadora asociada con uno de estosmisterio lncRNAs, un producto de un gen de ratón llamado Lockd.
El producto de ARN Lockd es particularmente abundante en los glóbulos rojos de ratón y algunos otros tipos de células. Una posibilidad es que este ARNnc tenga alguna función no descubierta en las células. Otra posibilidad es que el ADN de Lockd tenga alguna función, mientras que la transcripción del ARN essin función - un "arenque rojo" genómico
La región "promotora" de inicio de la transcripción de Lockd contiene sitios de unión para múltiples factores de transcripción, y se encuentra inmediatamente aguas abajo, en el genoma del ratón, a Cdkn1b, un gen cuyo producto proteico juega un papel clave en la regulación de la división celular.
Para investigar las funciones de Lockd, Paralkar y sus colegas utilizaron una técnica avanzada de edición de genes para eliminar el ADN de Lockd de una línea de células sanguíneas del ratón. "Cuando lo hicimos, la expresión de Cdkn1b se redujo en un 70 por ciento", dijo Paralkar.
Luego, los investigadores utilizaron una técnica diferente para bloquear la transcripción del ARN Lockd mientras dejaban intacto el ADN Lockd. La expresión Cdkn1b no se vio afectada. "En otras palabras, deshacerse de la transcripción del ARN no hace la diferencia, perodeshacerse del ADN hace la diferencia ", dijo Paralkar.
Los investigadores encontraron pruebas contundentes de que en la estructura retorcida, en bucle y de doble hélice del genoma, el extremo promotor del ADN Lockd entra en contacto físico directo con el extremo promotor de su vecino Cdkn1b, y de ese modo actúa como un potenciadorpara estimular la transcripción de Cdkn1b.
Paralkar reconoció que el ARN Lockd algún día podría tener alguna otra función. "Es imposible demostrar absolutamente que no tiene función, pero parece que al menos no tiene una función obvia en la regulación de su vecino Cdkn1b".Sin embargo, enfatizó que para determinar la función del ADN y ARN no codificantes, se necesitan experimentos de eliminación de ADN y bloqueo de ARN, como en este estudio, para distinguir la función del ADN de su producto de ARN..
"Uno tiene que desacoplar la transcripción del ADN", dijo Paralkar. "Los estudios futuros de la función de lncRNA deben cumplir con ese requisito".
Agregó que el descubrimiento de esta función potenciadora para un ejemplo de un gen de lncRNA apunta a la posibilidad de que este sea un mecanismo ampliamente utilizado en el genoma, que se encuentra en genes que no codifican y quizás incluso codifican proteínas. De hecho, los potenciadoresse teoriza que es una de las características genómicas clave que distingue a especies como ratones y humanos, que comparten casi todos sus genes codificadores de proteínas, pero relativamente pocos de sus potenciadores y genes codificadores de lncRNA.
"El hecho de que los ratones y los humanos sean tan diferentes puede deberse en gran parte al hecho de que sus genes están siendo regulados de manera tan diferente por los potenciadores, algunos de los cuales producen moléculas de ARN que detectamos como lncRNA", dijo Paralkar.
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Materiales proporcionado por Facultad de medicina de la Universidad de Pensilvania . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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