Los investigadores del Beth Israel Deaconess Medical Center BIDMC han obtenido una nueva visión de los mecanismos del circuito genético y neuronal que pueden contribuir a la sociabilidad deteriorada en algunas formas de trastorno del espectro autista. Dirigido por Matthew P. Anderson, MD, PhD, Director deNeuropatología en BIDMC, los científicos determinaron cómo un gen vinculado a una forma común de autismo funciona en una población específica de células cerebrales para perjudicar la sociabilidad. La investigación, publicada en la revista Naturaleza , revela el control neurobiológico de la sociabilidad y podría representar primeros pasos importantes hacia las intervenciones para pacientes con autismo.
Anderson y sus colegas se centraron en el gen UBE3A, cuyas copias múltiples causan una forma de autismo en humanos llamado cromosoma isodicentrico 15q. Por el contrario, la falta de este mismo gen en humanos conduce a un trastorno del desarrollo llamado síndrome de Angelman, caracterizado poraumento de la sociabilidad. En trabajos anteriores, el equipo de Anderson demostró que los ratones diseñados con copias adicionales del gen UBE3A muestran una sociabilidad deteriorada, así como un auto-aseo repetitivo elevado y vocalizaciones reducidas con otros ratones.
"En este estudio, queríamos determinar en qué parte del cerebro surge este déficit de conducta social y dónde y cómo los incrementos del gen UBE3A lo reprimen", dijo Anderson, quien también es profesor asociado en el Programa de Neurociencia en Harvard MedicalSchool and Director of Autism BrainNET Boston Node. "Teníamos herramientas en mano que construimos nosotros mismos. No solo introdujimos el gen en regiones específicas del cerebro del ratón, sino que también pudimos dirigirlo a tipos de células específicas para probar cuáles jugaron unpapel en la regulación de la sociabilidad "
Cuando Anderson y sus colegas compararon los cerebros de los ratones diseñados para modelar el autismo con los de los ratones normales, o de tipo salvaje WT, observaron que el aumento de las copias del gen UBE3A interactuaba con casi 600 otros genes.
Después de analizar y comparar las interacciones proteicas entre el gen regulado por UBE3A y los genes alterados en el autismo humano, los investigadores notaron que el aumento de las dosis de genes de cerebelina reprimidos de UBE3A.
Cerebellin es una familia de genes que interactúan físicamente con otros genes del autismo para formar sinapsis glutamatérgicas, las uniones donde las neuronas se comunican entre sí a través del neurotransmisor glutamato. Los investigadores decidieron centrarse en uno de ellos, Cerebellin 1 CBLN1, comoel mediador potencial de los efectos de UBE3A. Cuando eliminaron CBLN1 en las neuronas de glutamato, recrearon la misma sociabilidad deteriorada producida por el aumento de UBE3A.
"Seleccionar Cerebellin 1 de cientos de otros objetivos potenciales fue algo así como un salto de fe", dijo Anderson. "Cuando eliminamos el gen y pudimos reconstituir los déficits sociales, ese fue el momento en que nos dimos cuenta de que habíamos alcanzado".el objetivo correcto. Cerebellin 1 fue el gen reprimido por UBE3A que pareció mediar sus efectos ".
En otra serie de experimentos, Anderson y sus colegas demostraron un vínculo aún más definitivo entre UBE3A y CBLN1. Las convulsiones son un síntoma común entre las personas con autismo, incluida esta forma genética. Las convulsiones cuando son lo suficientemente graves, también deterioran la sociabilidad. El equipo de Anderson sospechó estoel deterioro de la sociabilidad inducido por las convulsiones fue el resultado de reprimir los genes de Cerebellin. De hecho, los investigadores descubrieron que eliminar UBE3A, aguas arriba de los genes de Cerebellin, previene los impedimentos sociales inducidos por las convulsiones y bloquea la capacidad de las convulsiones para reprimir CBLN1.
"Si quita UBE3A, las convulsiones no pueden reprimir la sociabilidad o Cerebellin", dijo Anderson. "La otra cara es, si tiene un poco de UBE3A extra, como lo hace un subconjunto de personas con autismo, y ustedcombine eso con ataques menos severos: puede obtener una pérdida total de las interacciones sociales ".
Luego, los investigadores llevaron a cabo una variedad de experimentos de mapeo cerebral para localizar en qué parte del cerebro tienen lugar estas interacciones cruciales de genes convulsivos.
"Mapeamos este asiento de sociabilidad en un lugar sorprendente", explicó Anderson. La mayoría de los científicos habrían pensado que tienen lugar en la corteza cerebral, el área del cerebro donde tienen lugar el procesamiento sensorial y los comandos motores, pero, de hecho,, estas interacciones tienen lugar en el tronco encefálico, en el sistema de recompensas ".
Luego, los investigadores utilizaron su modelo de ratón diseñado para confirmar la ubicación precisa, el área tegmental ventral VTA, parte del mesencéfalo que juega un papel en el sistema de recompensas y la adicción. Anderson y sus colegas utilizaron la quimiogenética, un enfoque que haceuso de receptores modificados introducidos en las neuronas que responden a las drogas, pero no a los neurotransmisores naturales, para activar o desactivar este grupo específico de neuronas. Activar estas neuronas podría aumentar la sociabilidad y rescatar las convulsiones y los déficits de sociabilidad inducidos por UBE3A.
"Pudimos abolir la sociabilidad al inhibir estas neuronas y podríamos aumentar y prolongar la sociabilidad al encenderlas", dijo Anderson. "Así que tenemos un interruptor de palanca para la sociabilidad. Tiene un sabor terapéutico; algún día, podríamos estarcapaz de traducir esto en un tratamiento que ayudará a los pacientes "
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Materiales proporcionado por Centro Médico Beth Israel Deaconess . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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