Las mutaciones genéticas que causan cáncer también debilitan las células cancerosas, creando una oportunidad para que los investigadores desarrollen medicamentos que las matarán selectivamente, al tiempo que evitan las células normales. Este concepto se llama "letalidad sintética" porque el fármaco solo es letal a mutado sintéticoLos investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego y la Escuela de Ingeniería Jacobs desarrollaron un nuevo método para buscar combinaciones genéticas letales sintéticas.
La técnica, publicada el 20 de marzo en Métodos de la naturaleza , descubrió 120 nuevas oportunidades para el desarrollo de medicamentos contra el cáncer.
"El fármaco contra el cáncer de ovario olaparib funciona por letalidad sintética; inhibe un gen que, cuando un gen BRCA también está mutado, mata solo esas células cancerosas", dijo John Paul Shen, MD, instructor clínico y becario postdoctoral en UC SanDiego School of Medicine y Moores Cancer Center. "Es probable que muchos otros tipos de cáncer también puedan tratarse de esta manera, pero aún no sabemos qué combinaciones de mutaciones genéticas serán letales sintéticas". Shen fue coautora del primer estudio,junto con Dongxin Zhao, PhD, becario postdoctoral en la Escuela de Ingeniería Jacobs de la Universidad de California en San Diego, y Roman Sasik, PhD, biólogo computacional en la Escuela de Medicina de la Universidad de California en San Diego.
Para superar esta limitación, el equipo desarrolló un nuevo método que utiliza la técnica de edición de genes CRISPR / Cas9 para probar simultáneamente miles de interacciones letales sintéticas. CRISPR / Cas9 funciona así: los investigadores diseñan un ARN "guía" para que coincida con elsecuencia de un gen objetivo específico en una célula. El ARN guía la enzima Cas9 al lugar deseado, donde corta el ADN. La célula puede reparar la ruptura del ADN, pero lo hace de manera imprecisa, inactivando así el gen.
En este estudio, los investigadores diseñaron un sistema CRISPR / Cas9 con dos ARN guía: 1 uno que apunta a un gen supresor de tumores que comúnmente está mutado en cáncer y 2 uno que apunta a un gen que también podría ser alterado por un cáncerdroga.Implementaron este sistema contra 73 genes en tres líneas celulares de laboratorio: cáncer de cuello uterino humano, cáncer de pulmón y células de riñón embrionario, para un total de 150,000 combinaciones de genes.Luego midieron el crecimiento celular y la muerte.
El enfoque reveló más de 120 nuevas interacciones sintéticas letales.
"La identificación de las interacciones genéticas subyacentes de esta manera puede revelar relaciones funcionales importantes entre genes, como las contribuciones al mismo complejo o vía de proteínas", coautor del autor principal Trey Ideker, PhD, profesor de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego, fundadordel Centro de Biología Computacional y Bioinformática de la Universidad de California en San Diego y codirector de la Iniciativa del Mapa Celular del Cáncer. "Esto a su vez puede afectar tanto nuestra comprensión fundamental de los sistemas biológicos como el desarrollo terapéutico".
Muchas de las interacciones genéticas que el equipo identificó fueron letales sintéticas en solo una de las tres líneas celulares analizadas. Esto significa que las interacciones letales sintéticas pueden ser diferentes en diferentes tipos de cáncer. Los investigadores dijeron que esto será una consideración importante paradesarrollo futuro de medicamentos.
"En el futuro, tenemos la intención de perfeccionar aún más nuestra plataforma tecnológica y hacerla más robusta", dijo el coautor principal Prashant Mali, PhD, profesor asistente en la Escuela de Ingeniería Jacobs en la Universidad de California en San Diego ". Y estamos ampliando nuestromapas de redes genéticas del cáncer para que podamos identificar sistemáticamente nuevas terapias combinadas "
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de California San Diego Health Sciences . Original escrito por Heather Buschman, PhD. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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