El cáncer de próstata, notablemente resistente a la inmunoterapia debido a su naturaleza inmunológicamente fría, desencadena dos vías para enfriar un ataque inmune después de que un medicamento de inmunoterapia dispara el sistema inmune, informan investigadores del Centro de Cáncer MD Anderson de la Universidad de Texas Nature Medicin e.
En base a sus hallazgos, los investigadores lanzaron un ensayo clínico para el cáncer de próstata en etapa IV en marzo que combina dos medicamentos que se dirigen a frenos separados en el sistema inmune. Los inhibidores del punto de control fallaron en gran medida individualmente contra la enfermedad. Sus resultados también implican por primera vezen un tumor humano, un tercer freno llamado VISTA para inhibir potencialmente la respuesta inmune.
"Hemos sabido que el cáncer de próstata es inmunológicamente frío o silencioso, con muy poca penetración de los tumores o su microambiente circundante por las células inmunes", dijo el líder del estudio, Padmanee Sharma, MD, Ph.D., profesor de Genitourinary MedicalOncología e Inmunología.
"Nuestro estudio exploró si podríamos aumentar la infiltración de las células inmunes al combinar el fármaco anti-hormonal Lupron con dos rondas del inhibidor del punto de control ipilimumab antes de la cirugía en pacientes con cáncer de próstata localmente avanzado", dijo Sharma.
Los inhibidores del punto de control inmunitario tratan las células T, los glóbulos blancos que son las armas específicas del sistema inmunitario, lo que los libera para atacar a los tumores al bloquear las proteínas en la superficie de las células T que los apagan. Ipilimumab bloquea el CTLA4 en las células T, el primer sistema inmune conocidopunto de control, desencadenándolos para atacar. "El cáncer de próstata no tratado es en gran medida un desierto para las células T", dijo el coautor Jim Allison, Ph.D., presidente de Inmunología.
Ipilimumab trae las células T, pero activa PD-L1
El análisis inmune de los tumores extirpados quirúrgicamente mostró altos niveles de penetración de los tumores por las células T activadas. "Pero no vimos ninguna respuesta completa entre 16 pacientes con cáncer de próstata, por lo que sospechamos que otros mecanismos de inhibición inmunológica habían entrado en juego", Dijo Sharma.
El análisis genómico e inmune de los tumores encontró niveles aumentados de PD-L1 y VISTA inmunosupresores. Las células T y otras células inmunes encontradas en los tumores también tenían ambas proteínas elevadas.
PD-L1 se conecta con el punto de control inmunitario PD1 en las células T, activando PD1 para apagar las células T. Una serie de medicamentos que bloquean la PD1 están aprobados para el cáncer de melanoma avanzado, linfoma de Hodgkin, pulmón, riñón, vejiga y cáncer de cabeza y cuello.Los inhibidores de PD1 no funcionan donde no hay penetración preexistente de tumores en las células T.
"Llegamos a la conclusión de que conducir las células T hacia los tumores sería el primer paso, pero luego el siguiente paso sería bloquear PD-L1 y VISTA", dijo Sharma.
Estos resultados respaldan el ensayo clínico combinado de inmunoterapia: ipilimumab para llevar las células T al tumor y el inhibidor PD1 nivolumab para vencer la respuesta PD-L1 / PD1 que sigue. El ensayo, dirigido por Sharma, inscribirá a 90 pacientes a las nuevecentros a nivel nacional
Seis terapias aprobadas para tratar el cáncer de próstata metastásico resistente a la castración extienden la supervivencia, pero ninguna proporciona respuestas duraderas. Nivolumab no pudo proporcionar ninguna respuesta en un ensayo clínico pequeño. Si bien el ipilimumab no logró demostrar el beneficio de supervivencia en dos ensayos clínicos de fase III, unun pequeño grupo de pacientes tuvo respuestas a largo plazo.
Orientación VISTA
Se ha demostrado que VISTA bloquea la respuesta inmune en modelos de ratón de cáncer humano. Y el equipo confirmó en estudios de laboratorio que un anticuerpo para derribar VISTA liberó a las células T para atacar a las células cancerosas.
Un inhibidor de VISTA se encuentra en el ensayo clínico de fase I para medir la seguridad y la dosis, pero Sharma señala que el medicamento también podría combinarse en ensayos clínicos de cáncer de próstata después de que se complete la fase I.
Allison dijo que el ligando que activa VISTA no ha sido identificado. Los hallazgos del equipo representan el primer informe de la expresión de VISTA en células T en tumores humanos.
macrófagos inútiles
Los investigadores también encontraron que los glóbulos blancos llamados macrófagos, que en latín significa "grandes comedores", también se ven afectados por el tratamiento con ipilimumab. Los macrófagos engullen y digieren microbios, fragmentos de restos celulares, células tumorales y otras probabilidades y termina como parte derespuesta inmune.
También son bipolares. En su forma M1, ayudan activamente a la respuesta inmune. En M2, están en modo de reparación, ayudando a la recuperación postinmune. El modo M2 promueve el crecimiento y la supervivencia del cáncer. Sharma, Allison y sus colegas descubrieron que los macrófagosdespués del tratamiento con ipilimumab expresó gran cantidad de PD-L1 y VISTA y estaban en modo M2.
Monitoreo inmune en serie
"Este documento destaca la importancia de estudiar la respuesta inmune longitudinalmente", dijo Sharma. "Observar la respuesta inmune en un momento dado no refleja lo que está sucediendo porque el sistema inmune es muy dinámico. Por lo tanto, el muestreo inicial en los tumores de próstata muestra un mínimoinfiltrado inmune. Puede cambiar eso con ipilimumab, pero qué más cambios se vuelven increíblemente importantes.
"Comprender estos cambios usando biopsias posteriores al tratamiento o durante el tratamiento es importante para desarrollar estrategias de combinación racional para estos fármacos inmunomoduladores", dijo. Los ensayos clínicos prequirúrgicos, también llamados ensayos de ventana de oportunidad, permiten a los investigadores aprender unSharma dijo que muchos de un pequeño número de pacientes guían el diseño de ensayos más grandes.
El monitoreo inmune de las biopsias en serie tomadas antes, durante y después del tratamiento es un aspecto central de la Plataforma de Inmunoterapia del MD Anderson, que es codirigida por Sharma y Allison y proporciona monitoreo inmune para 100 ensayos clínicos. La plataforma es parte de la Luna del MD AndersonShots Program ™ para acelerar el desarrollo de nuevos tratamientos, prevención y detección temprana basados en avances científicos.
respuesta del paciente
En el ensayo de Lupron-ipilimumab, 17 pacientes participaron en el ensayo, 16 completaron el tratamiento y la cirugía y uno murió de una complicación cardíaca antes de la cirugía. Seis pacientes tuvieron el progreso del cáncer y 10 no tuvieron evidencia de progresión durante al menos 3,5 años.Los 16 permanecieron vivos 3.5 años después de la cirugía.
Los 17 experimentaron un evento adverso relacionado con el sistema inmunitario, y ocho experimentaron los efectos secundarios más graves de grado 3 o 4, incluida la inflamación del colon, el páncreas o la glándula pituitaria y las enzimas transaminasas elevadas en el hígado. Todos fueron tratados con corticosteroides y otrosmedicamentos inmunosupresores.
La combinación de ipilimumab-nivolumab se usa en ensayos clínicos para otros tipos de cáncer, principalmente para melanoma metastásico. En un ensayo aleatorizado de 937 pacientes, la combinación proporcionó una tasa de respuesta general del 57.7 por ciento, superando a cualquier fármaco solo en la tasa de respuesta ysupervivencia libre de progresión. Y el 55 por ciento de los pacientes en la combinación experimentaron un evento adverso de grado 3 o 4. relacionado con el tratamiento. El ensayo de combinación de próstata tiene protocolos para reconocer y tratar los eventos adversos relacionados con el sistema inmune.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Centro de Cáncer MD Anderson de la Universidad de Texas . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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