las células Th17 "Juicing" con β-catenina de molécula pequeña aprobada por la FDA e inhibidores de p110δ durante la expansión in vitro para la terapia de células T adoptivas ACT mejora profundamente sus propiedades terapéuticas, informan investigadores de la Universidad Médica de Carolina del Sur MUSC enun artículo publicado en línea antes de la impresión el 20 de abril de 2017 por JCI Insight .
ACT implica la recolección de células T, amplificándolas y / o modificándolas rápidamente en el laboratorio para aumentar su capacidad de lucha contra el cáncer, y luego reinfundiéndolas al paciente para aumentar la inmunidad contra el cáncer. Un desafío para ACT ha sido que la rápida expansión deLas células T en el laboratorio pueden hacer que envejezcan y se desgasten, disminuyendo su longevidad después de la reinfusión.
las células Th17 "exprimidas" con las moléculas pequeñas aprobadas por la FDA mejoraron su potencia, función y calidad similar al tallo menos diferenciada, lo que sugiere que persistirían mejor después de la reinfusión en los pacientes, y también redujeron las células T reguladoras en el microambiente tumoral, que puede mitigar la respuesta inmune. Estos hallazgos resaltan nuevas vías de investigación para las inmunoterapias de próxima generación, incluidas las vacunas, los moduladores de puntos de control y ACT.
"Esto es emocionante porque podríamos superar algunos de los retrasos y desventajas de la rápida expansión en el laboratorio", explica el autor principal Chrystal M. Paulos, Ph.D., profesor asociado de inmunología y Presidente de Dermatología de Peng.en MUSC y miembro del Centro de Cáncer MUSC Hollings. "Podríamos usar menos células para ACT porque podemos" exprimir "estas células T farmacéuticamente para que quepan más en el microambiente del tumor opresivo".
Sobre la base de sus hallazgos anteriores de que la coestimulación de ICOS es crítica para generar células TH17 humanas y para mejorar su actividad antitumoral, un equipo de investigación de MUSC dirigido por Paulos e incluido el compañero posdoctoral Kinga Majchrzak informa por primera vez que reutiliza medicamentos de molécula pequeña aprobados por la FDAque inhiben dos vías inducidas por ICOS mejora en gran medida la potencia antitumoral de las células T.
Varias propiedades biológicas de las vías Wnt / β-catenina y P13Kδ llevaron al equipo a sospechar que apoyaban las actividades antitumorales de las células Th17. Por ejemplo, estas vías son activas tanto en la regulación de la producción de citocinas de células T durante la respuesta inmune como enpromoviendo la autorrenovación de las células madre hematopoyéticas HSC y manteniendo las HSC en un estado indiferenciado. Por lo tanto, diseñaron una serie de experimentos para determinar si estas dos vías también eran activas para mejorar la memoria antitumoral Th17 y la efectividad.
Para probar esta idea, inhibieron farmacéuticamente PI3Kδ y β-catenina en células Th17 usando idelalisib [CAL-101] para bloquear la vía de PI3Kδ e indometacina [Indo] para inhibir β-catenina, anticipando que esto debilitaría las células Th17"actividad antitumoral. Para su sorpresa, ocurrió exactamente lo contrario. Las células Th17 estimuladas por ICOS que fueron tratadas in vitro con CAL-101 plus Indo produjeron una respuesta antitumoral más potente contra el melanoma en ratones."
"Mi estudiante post-doc se acercó a mí y me dijo:" Creo que cometí un error porque los datos van en la dirección opuesta a lo que originalmente predijimos ", dice Paulos." Entonces, repitió el experimento varias veces peroseguimos obteniendo el mismo resultado. Los datos mostraron que el uso de medicamentos para inhibir estas vías en realidad hizo que las células Th17 fueran aún mejores para matar tumores ".
El equipo descubrió que las células Th17 tratadas con CAL-101 expresan menos FoxP3, lo que sugiere que el fármaco suprime la conversión de Treg mientras mantiene las células Th17 similares a la memoria central. Este hallazgo es muy importante porque la plasticidad fenotípica de las células Th17 in vivo permite su conversióna células Tregs o Th1 con propiedades antitumorales débiles. Estos datos sugieren que el tratamiento con CAL-101 puede detener el desarrollo de estos fenotipos poco terapéuticos y, por lo tanto, mejorar la actividad antitumoral de las células T.
Si bien los hallazgos fueron inicialmente contraintuitivos y desconcertantes desde una perspectiva mecanicista, en retrospectiva, Paulos ve que tienen sentido. "Esencialmente, las células T son más jóvenes", explica Paulos. "Sabemos que las células T se usaron para la edad y el desgaste de ACT.con el tiempo. De alguna manera, estos medicamentos mantienen su juventud y función. Son capaces de mantener todas las propiedades de su juventud: se expanden mejor y son más funcionales y manejan mejor el microambiente del tumor opresivo ".
El descubrimiento de que los medicamentos existentes aprobados por la FDA que bloquean la p110δ y la β-catenina pueden hacer que las células T sean asesinos de tumores más eficientes in vivo es una perspectiva emocionante para el equipo de Paulos ". Desde un punto de vista clínico, este hallazgo indica que la efectividad terapéutica deACT podría mejorarse mediante tratamientos simples con medicamentos fácilmente disponibles. Abre muchas nuevas vías de investigación para los ensayos de inmunoterapia de próxima generación ", dice.
"Esta investigación ofrece una gran promesa para el tratamiento de pacientes con formas graves de cáncer de piel", dice Dirk M. Elston, MD, presidente del Departamento de Dermatología y Cirugía Dermatológica de MUSC.
Paulos tiene una patente sobre la señalización ICOS en la terapia de transferencia de células T adoptiva US 9133436, y Paulos, Majchrzak y JS Bowers tienen una patente sobre combinaciones de medicamentos farmacéuticos o estrategias genéticas que infunden memoria y actividad duraderas de células T antitumorales solicitud de patenteP1685.
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Materiales proporcionados por Universidad de Medicina de Carolina del Sur . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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