Dos medicamentos tomados juntos a veces pueden conducir a resultados que se desvían en gran medida del efecto de los compuestos separados, un hecho bien conocido por las advertencias en los folletos de información para el paciente. Sin embargo, si bien los médicos aconsejan firmemente no mezclar medicamentos sin supervisión, la sinergia de doslos productos farmacéuticos combinados evaluados en un entorno experimental pueden revelar opciones terapéuticas completamente nuevas. Sin embargo, encontrar una combinación novedosa de medicamentos para una enfermedad dada dentro de los más de 30,000 productos farmacéuticos aprobados por las agencias reguladoras fue hasta ahora un gran desafío para los científicos.
Para facilitar la detección sistemática de interacciones sinérgicas de medicamentos, CeMM PI Stefan Kubicek y sus colegas establecieron una colección de 308 compuestos Biblioteca CeMM de Drogas Únicas, CLOUD que representan efectivamente la diversidad de estructuras y objetivos moleculares de todos los químicos aprobados por la FDAAdemás, los científicos demostraron el potencial de CLOUD con la plataforma de detección química altamente automatizada de CeMM al identificar un nuevo efecto sinérgico de dos fármacos flutamida y fenprocumón PPC en las células de cáncer de próstata. Los resultados del equipo de Kubicekcon Marco Licciardello como primer autor publicado en Biología química de la naturaleza .
Para el establecimiento de la NUBE, fue necesaria una serie inteligente de pasos de condensación: los científicos de CeMM primero determinaron y extrajeron 2171 ingredientes farmacéuticos activos únicos de la base de datos, descartando todos los productos con compuestos idénticos. Luego, eliminaron grandes macromoléculas como anticuerpos comoasí como fragmentos de sal, y descartan todas las moléculas que ejercen sus efectos biológicos a través de mecanismos distintos a las interacciones proteína-ligando, no se usan para tratar enfermedades o se encuentran solo en productos tópicos.
Con las 954 moléculas pequeñas sistémicamente activas restantes colección STEAM, el trabajo acababa de comenzar: para crear una colección integral de compuestos que se ajustara a una placa de detección estándar de 384 pocillos, los investigadores agregaron actividades biológicas a todos los medicamentos conobjetivos moleculares conocidos y los agrupó en 176 clases de estructura y actividad similares. Con un algoritmo de agrupamiento sofisticado, se seleccionaron 239 fármacos representativos de esas clases. Combinados con 34 fármacos con objetivo desconocido y 35 formas activas de profármacos que de otro modo deberían ser metabolizadospara activarse, se seleccionaron 308 compuestos en total para CLOUD, la primera biblioteca del mundo que representa a todas las entidades químicas aprobadas por la FDA, incluida la forma activa de profármacos.
Para poner a prueba la pantalla combinatoria con la NUBE, el grupo de Kubicek investigó el efecto de las combinaciones por pares de compuestos CLOUD en la viabilidad de las células de leucemia KBM7, una línea celular muy adecuada para experimentos con medicamentos. Utilizando una dosis elegida para cada compuesto individualmenteCon base en la concentración plasmática máxima clínicamente relevante, los científicos encontraron una fuerte interacción sinérgica entre flutamida, un fármaco aprobado para el tratamiento del cáncer de próstata y fenprocumón PPC, un compuesto antitrombosis. En combinación, flutamida y PPC mataron eficientementeCélulas cancerígenas.
Después de identificar el receptor de andrógenos AR como objetivo molecular de la interacción sinérgica, los científicos probaron la combinación de medicamentos en células de cáncer de próstata que se sabe que son difíciles de tratar, y dieron en el blanco ". La combinación indujo la muerte celular masiva encélulas de cáncer de próstata. Luego volvimos a la lista completa de medicamentos aprobados, y de hecho, pudimos demostrar que todos los medicamentos de los grupos que flutamida y fenprocumón representan sinergia. De este modo, validamos el concepto reduccionista subyacente en la biblioteca CLOUD ", explica Stefan Kubicek.
Con sus experimentos, el equipo de Kubicek en colaboración con científicos de la Universidad de Medicina de Viena, la Universidad de Uppsala, Enamine Kiev y el Instituto Max Planck de Informática en Saarbrücken demostró que CLOUD es el conjunto ideal de compuestos para desarrollar ensayos de deteccióny descubra nuevas aplicaciones para ingredientes activos aprobados. En CeMM, varios descubrimientos clave sobre nuevas aplicaciones para medicamentos aprobados ya se han realizado con la NUBE. Además, como se muestra en la edición actual de Biología química de la naturaleza , la NUBE es ideal para encontrar nuevas combinaciones de medicamentos. "En vista de estos éxitos, predeciría que este conjunto de compuestos se convertirá en el estándar mundial para todas las campañas de detección", enfatiza Stefan Kubicek.
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Materiales proporcionados por Centro de Investigación CeMM para Medicina Molecular de la Academia de Ciencias de Austria . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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