Los científicos utilizaron células madre pluripotentes humanas para generar colones embrionarios humanos en un laboratorio que funcionan de manera muy similar a los tejidos humanos naturales cuando se trasplantan a ratones, según una investigación publicada el 22 de junio en Célula madre celular .
Se cree que el estudio es la primera vez que los organoides de colon humanos se han diseñado con éxito con tejidos de esta manera, según los investigadores del Centro Médico del Hospital Infantil de Cincinnati que dirigió el proyecto.
La tecnología permite que las enfermedades del colon se estudien con un detalle sin precedentes en un sistema de modelado humano. También tiene el potencial de algún día generar tejidos del tracto gastrointestinal GI humano para trasplantarlos a pacientes, según James Wells, PhD,investigador principal del estudio y director del Centro de células madre pluripotentes para niños de Cincinnati.
"Las enfermedades que afectan a esta región del tracto gastrointestinal son bastante frecuentes e incluyen enfermedades como colitis, cáncer de colon, síndrome del intestino irritable, enfermedad de Hirschsprung y síndromes de poliposis", dijo Wells. "Hemos sido limitados en cómo podemos estudiar estas enfermedades"., incluido el hecho de que los modelos animales como los ratones no recrean con precisión los procesos de enfermedades humanas en el tracto gastrointestinal. Este sistema nos permite modelar de manera muy efectiva las enfermedades humanas y el desarrollo humano ".
Construyendo el tracto GI
En una serie de estudios publicados desde 2009, los investigadores del laboratorio de Wells utilizaron células madre pluripotentes humanas hPSC para desarrollar intestinos pequeños en etapa embrionaria con un sistema nervioso funcional y las regiones del antro y el fondo del estómago humano.
Los investigadores, incluido Jorge Munera, PhD, primer autor y becario postdoctoral en el laboratorio de Wells, señalan en su trabajo actual que el colon ha sido más difícil de generar que otras partes del tracto gastrointestinal.
Según los autores, parte del desafío para identificar la programación genética y molecular correcta para inducir a las hPSC a los organoides colónicos ha sido la falta de datos sobre el desarrollo embrionario del órgano. Ellos abordaron esto mediante la realización de una serie de estudios moleculares y genéticospantallas de los tejidos del intestino posterior en desarrollo en modelos animales. El intestino posterior es la porción del intestino en desarrollo que da lugar a todo el intestino grueso, que incluye el ciego, el colon y el recto.
También extrajeron bases de datos públicas GNCPro, TiGER, Human Protein Atlas para identificar marcadores moleculares del intestino posterior en el colon adulto.
Ranas y ratones a la vanguardia
Para desarrollar un modelo para generar el colon humano, los científicos primero identificaron SATB2 proteína de unión a secuencia especial rica en AT 2 como un marcador molecular definitivo para el intestino posterior en ranas, ratones y humanos.
SATB2 es una proteína de unión al ADN que facilita la organización estructural de los cromosomas en el núcleo de las células.
La secuencia de proteínas de SATB2 es notablemente similar entre ranas, ratones y humanos. Esto llevó a los autores a la hipótesis de que las señales moleculares que regulan SATB2 en ranas y ratones podrían usarse para producir organoides de colon humano que expresen la proteína.
Los autores también notaron que la señalización del factor de crecimiento BMP proteína morfogenética ósea era muy activa en la región de expresión del SATB2 del tubo intestinal. Los investigadores aprendieron durante su análisis del intestino derivado de células madre de rana, ratón y humanos quela señalización por BMP es necesaria para establecer SATB2 en el intestino posterior en desarrollo. Con SABT2 como marcador, los investigadores muestran que la señalización BMP es necesaria para el desarrollo de tejidos específicos de la región intestinal posterior de ranas y ratones donde se desarrolla el colon.
Cuando se agregó la proteína BMP durante tres días en cultivos de tubos intestinales derivados de células madre pluripotentes humanas, indujo un código HOX posterior. HOX incluye un conjunto crítico de genes que ayudan a controlar el plan de desarrollo del embrión de la cabeza a los pies. Los investigadores informan queposterior HOX ayuda a controlar la formación de organoides de colon humano que expresan SATB2.
Prueba de potencial traslacional
Para ver cómo se desempeñan los tejidos gastrointestinales humanos en un organismo vivo, y para evaluar su potencial terapéutico futuro, el equipo de investigación incluyó colaboradores de la División de Cirugía, dirigida por Michael Helmrath, MD, cirujano pediátrico y director de SurgicalPrograma de investigación.
Los organoides colónicos de ingeniería tisular se trasplantaron en las cápsulas renales de ratones inmunocomprometidos durante seis a 10 semanas. Durante la observación y el análisis de los organoides ahora in vivo, los autores del estudio buscaron signos de células enteroendocrinas de la región posterior, que producen hormonas encontradas encolon humano desarrollado naturalmente.
Los investigadores informan que después del trasplante, los organoides de colon humanos asumieron la forma, las diferentes estructuras y las propiedades moleculares y celulares del colon humano.
Munera, primer autor del estudio, señaló una serie de nuevas formas en que los organoides de colon humano podrían usarse para estudiar la enfermedad.
"Al exponer los organoides colónicos humanos a los desencadenantes inflamatorios, ahora podemos aprender cómo el revestimiento celular del colon y las células de soporte debajo cooperan para responder a la inflamación", dijo Munera. "Esto podría ser muy relevante para pacientes con enfermedad de Crohn ocolitis ulcerosa. Y debido a que el microbioma, los organismos que viven en nuestros intestinos, están más concentrados en el colon, los organoides podrían usarse para modelar el microbioma humano en la salud y la enfermedad ".
Al igual que otras partes del tracto gastrointestinal cultivadas por los investigadores, los organoides del colon humano también crean una nueva plataforma potencial para probar nuevos medicamentos antes del comienzo de los ensayos clínicos. La mayoría de los medicamentos orales son absorbidos por el cuerpo a través del intestino.
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Materiales proporcionado por Centro médico del Hospital de Niños de Cincinnati . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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