Un nuevo tipo de anticuerpo apunta a una característica compartida por las proteínas que se cree que causan el mayor daño en la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y afecciones relacionadas, creando potencial para un enfoque de tratamiento unificado.
Este es el hallazgo de un estudio dirigido por investigadores de la Facultad de Medicina de la NYU y publicado en línea el 29 de agosto en Informes científicos .
El nuevo estudio se basa en décadas de trabajo argumentando que la contribución a la enfermedad de las proteínas clave: beta amiloide y tau en la enfermedad de Alzheimer, alfa-sinucleína en el Parkinson y proteínas priónicas en afecciones como la enfermedad de las vacas locas está impulsada por ciertas, formas tóxicas dominadas por una estructura común: paquetes de "láminas beta" en proteínas agrupadas.
En los tejidos de pacientes autopsiados con estas enfermedades y en ratones vivos, los experimentos demostraron cómo los anticuerpos del estudio atacan y eliminan solo estas formas tóxicas, dicen los autores, y sin desencadenar la toxicidad inmune que ha frustrado los esfuerzos de desarrollo del tratamiento hasta la fecha.
"En una atmósfera donde innumerables tratamientos han fallado en ensayos clínicos en los últimos 15 años, el hecho de que nuestro enfoque continúe siendo efectivo en pruebas rigurosas debería ser de interés para nuestros pares y la industria, incluso si es contrario a lo convencionalpensar ", dice el autor correspondiente Fernando Goni, PhD, profesor asociado de investigación en el Departamento de Neurología de la Facultad de Medicina de la NYU.
"Si bien todavía tenemos varios hitos que alcanzar antes de que este trabajo esté listo para las pruebas clínicas, nuestros resultados sugieren que estos anticuerpos pueden detener los mecanismos patológicos clave en varias enfermedades neurológicas e independientemente de la etapa de la enfermedad", dice el autor correspondiente Thomas Wisniewski,MD, director del Centro de Neurología Cognitiva, Silberstein Alzheimer's Institute y NYU Alzheimer's Disease Center.
nuevo enfoque
El estudio se centra en las proteínas que forman estructuras importantes en el cerebro. En el instante en que se forman como cadenas de aminoácidos, las proteínas se pliegan en formas complejas necesarias para hacer su trabajo. Desafortunadamente, las proteínas también pueden "plegarse mal" por innumerables razones anomalías genéticas, toxinas, procesos celulares asociados con la edad, inflamación, etc. que eventualmente causan las enfermedades abordadas por el estudio actual. Las células y los tejidos mueren a medida que las proteínas deformadas dejan de funcionar y se acumulan, pero el campo ha luchado por determinar cuál de estas formas cambiantespara apuntar como los impulsores clave de la enfermedad.
Muchos esfuerzos de investigación, incluido el estudio actual, buscan diseñar anticuerpos, que son proteínas inmunes que pueden unirse y eliminar una molécula objetivo relacionada con la enfermedad. Los intentos pasados y en curso han utilizado anticuerpos que se dirigen a las cadenas cortas iniciales de aminoácidosque sirven como unidades estructurales básicas y repetitivas monómeros de cada proteína mal plegada.Otros se enfocaron en fibrillas de etapa final, cada una hecha de miles de monómeros, que se acumulan en placas y enredos que los tejidos no pueden eliminar. Ninguno de los enfoques ha producido una terapia efectiva.
En ese sentido, Goni, Wisniewski y sus colegas diseñaron sus anticuerpos para atacar a los "oligómeros" formados cuando varios monómeros mal plegados se asocian y adquieren la forma de "lámina beta", pero aún no lo suficientemente grandes como para fibrilar. Estas formas intermedias pueden serson especialmente tóxicos, dicen muchos en el campo, porque, a diferencia de las fibrillas, pueden disolverse y moverse dentro y fuera de las células, y de una célula a otra. Esta movilidad puede explicar la progresión "similar a un prión" que se observa en las enfermedades de plegamiento erróneo donde las proteínas anormalescausa que los normales se plieguen de manera incorrecta en un efecto dominó que daña las células nerviosas y sus conexiones en el cerebro.
Es importante destacar que los oligómeros tóxicos en crecimiento de beta amiloide, tau, sinucleína alfa y proteína priónica están cada vez más dominados por cadenas retorcidas de aminoácidos, los arreglos espaciales de la hoja beta que permiten que las cadenas se acumulen.
Para diseñar nuevos tipos de anticuerpos, el equipo de investigación se concentró en un pequeño péptido de 13 aminoácidos, derivado de la enfermedad genética extremadamente rara llamada amiloidosis británica, pero no presente en el resto de la población humana. La convirtieron enoligómero grande y estable con más del 90 por ciento de estructura "beta-sheet" el inmunógeno p13Bri que ahora podría ser "visto" por el sistema inmune de los mamíferos. También desencadenó una respuesta específica de anticuerpos que resolvió los problemas encontrados con los enfoques estándar.ratones con p13Bri en dosis altas, forzaron la producción de anticuerpos extremadamente raros contra láminas beta en oligómeros tóxicos.
Los investigadores dicen que sus anticuerpos raros, activados por fragmentos de proteínas que se ven solo en una enfermedad rara, tienen casi cero posibilidades de desencadenar respuestas inmunes no deseadas a proteínas normales con secuencias similares autotoxicidad, la caída de muchos intentos anteriores. Finalmente, elEl equipo examinó sus anticuerpos principales contra los tejidos tomados de los cerebros de pacientes humanos con enfermedad de Alzheimer, Parkinson y priones. Solo se seleccionaron los seis anticuerpos monoclonales que reaccionaron a oligómeros tóxicos de al menos dos proteínas mal plegadas de dos enfermedades para un estudio posterior.
"Esta publicación detalla el primer sistema para fabricar anticuerpos que realmente se dirigen solo a oligómeros tóxicos de proteínas mal plegadas dominadas por láminas beta en varias enfermedades, y sin tener en cuenta la composición de aminoácidos del monómero de cada proteína mal plegada", dice Goni.
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Materiales proporcionados por NYU Langone Health / NYU School of Medicine . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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