A medida que se desarrolla el cerebro embrionario, se produce una cascada increíblemente compleja de eventos celulares, comenzando con los progenitores, las células originarias que generan neuronas y estimulan el desarrollo apropiado de la corteza. Si esta cascada funciona mal, si una proteína diminuta no hace su trabajo- entonces el cerebro puede desarrollarse de manera anormal.
Los científicos de UNC dirigidos por Eva Anton, PhD, profesora de biología celular y fisiología en la Facultad de Medicina de UNC, han demostrado cómo la eliminación de la proteína APC en las células progenitoras conduce a una interrupción masiva del desarrollo cerebral y la vía de la proteína Wnt canónica -- una cascada de señalización que anteriormente estaba vinculada a genes asociados con el autismo.
"Aunque nuestros experimentos se realizaron en modelos genéticos de ratones, las mutaciones APC humanas se han asociado con el autismo", dijo Anton, miembro del Centro de Neurociencia de la UNC y el nuevo Centro de Investigación del Autismo de la UNC. "Estas mutaciones alteran la capacidad de los progenitores cerebrales".para responder adecuadamente a las señales ambientales necesarias para que se dividan, y para generar y guiar las neuronas durante el desarrollo del cerebro ".
Los hallazgos del laboratorio de Anton vienen inmediatamente después de otros estudios en autismo que sugieren que, en algunos casos, el largo camino hacia los síntomas del autismo comienza cuando se interrumpe el desarrollo de células progenitoras en la corteza cerebral. Otros investigadores realizaron análisis genéticos de personas conautismo para descubrir que la vía de señalización de Wnt se interrumpió en estos pacientes.
Estos dos estudios llevaron a Anton a sospechar que algo dentro del proceso de señalización de Wnt en las células progenitoras podría ser el culpable, y se dispuso a probar su hipótesis.
En el cerebro embrionario en desarrollo, Wnt desencadena un llamado complejo de degradación dentro del citoplasma de la célula progenitora. Este complejo destruye la proteína β-catenina, lo que limita la capacidad de la β-catenina para ingresar al núcleo. Y eso es importante porque las células progenitoras se dividen, este control del acceso de β-catenina al núcleo juega un papel importante en la expresión génica y, en última instancia, cómo se crean las neuronas y cómo se canalizan a su posición adecuada en varias partes del cerebro. Dado el importante papel que juega la señalización Wnt en la proliferación celular, no es sorprendente que la señalización Wnt también impulse varios tipos de cáncer, como han encontrado otros investigadores.
En experimentos dirigidos por Naoki Nakagawa, PhD, investigador postdoctoral en el laboratorio de Anton, los científicos de UNC exploraron lo que sucedería si alteraran el complejo de degradación. Una proteína en ese complejo es APC. Cuando Nakagawa eliminó APC, quedó la β-cateninasin control, lo que desencadena patrones no regulados de expresión génica en progenitores.
"Si eso sucede, todo se desmorona", dijo Anton. "El cerebro no se forma correctamente. Necesitamos que la β-catenina sea etiquetada para ser destruida por ese complejo proteico. Si no es así, entonces Wnt activa los genes anormalmenteen progenitores, lo que hace que se comporten de manera anormal "
Cuando Nakagawa redujo la β-catenina en ratones que carecían de APC, los ratones se desarrollaron normalmente. En otro experimento en ratones con APC, el equipo de Anton hiper-activó la β-catenina independiente de APC y nuevamente los cerebros no se desarrollaron correctamente."Esto nos mostró que realmente fue la desregulación de la β-catenina lo que causó problemas", dijo Anton. "Y es el APC en ese complejo de proteínas la clave para una regulación adecuada".
Aunque este trabajo sugiere que pueden surgir afecciones neuropsiquiátricas debido a mutaciones en el cerebro embrionario, lo que significa que sería mucho más difícil abordarlo médicamente, Anton dice que es demasiado pronto para decir que no se puede hacer nada para abordar los problemas de señalización de Wnt enprogenitores, en relación con su papel en el aumento del autismo en los niños más adelante.
"Queremos centrarnos ahora en los genes del autismo sindrómico", dijo Anton. "Esos son los genes que sabemos que pueden causar autismo. Algunos de estos genes se expresan en las células progenitoras. Queremos ver si la desregulación de la señalización de Wnt desencadena cambios en"Expresión génica y función del autismo sindrómico en progenitores humanos", dijo Anton.
Para eso, el laboratorio de Anton comenzaría con modelos de ratón. Si muestran que la señalización de Wnt en progenitores involucra genes de autismo, entonces el laboratorio de Anton podría recurrir a células progenitoras humanas y convertirlas en "minibrains" para estudiar si los progenitores están realmente afectados en el autismopacientes
Anton agregó: "Aunque los defectos progenitores no pueden tratarse en neuronas cerebrales maduras, con tales estudios al menos podríamos determinar qué cambió y qué debe corregirse en personas que desarrollan autismo debido a cambios cerebrales sutiles pero cruciales antes del nacimiento".
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Materiales proporcionado por Cuidado de la salud de la Universidad de Carolina del Norte . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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