Los investigadores del cáncer han llegado a comprender que la generación de tumores humanos en ratones mediante la inyección de líneas celulares de cáncer debajo de la piel no recapitula cómo los tumores normalmente emergen y se propagan a órganos específicos del cuerpo humano, ni cómo responden a los medicamentos contra el cáncer., recurrieron a la inyección de células tumorales en los sitios de los órganos donde se originaron en humanos, los llamados sitios 'ortotópicos'. Los tumores ortotópicos, como los creados al inyectar cánceres de seno en las almohadillas de grasa mamaria de ratones, exhiben comportamientos metastásicos y de crecimientoSin embargo, estos entornos de órganos aún no son humanos, pero no es posible visualizar cómo crecen, se mueven y responden las células tumorales a la terapéutica en estos modelos animales ortotópicos, lo que restringe nuestra capacidad de comprender cómo los diferentes microambientes de órganosinfluir en el comportamiento del tumor y así desarrollar mejores medicamentos.
como se informa en Informes de celda , un equipo del Instituto Wyss de Ingeniería Biológicamente Inspirada dirigido por el Director Fundador y miembro de la Facultad Core de Wyss, Donald Ingber, ahora ha aprovechado su tecnología humana de órganos en chips para enfrentar este desafío. En trabajos anteriores, el equipo modeló con éxito dos diferentesregiones del pulmón - la pequeña vía aérea conductora de aire y los alvéolos que intercambian oxígeno y dióxido de carbono en las puntas de las pequeñas vías respiratorias - en dispositivos microfluídicos que se crean con métodos de fabricación de microchips. Las diferentes células pulmonares habitan uno de dos microcanalesque corren paralelos a través del chip, separados por una delgada membrana porosa de un microvaso revestido por endotelio pulmonar humano en el segundo canal. Al igual que en el pulmón humano, el pequeño epitelio de la vía aérea resultante es más grueso, rígido y cubierto de cilios móviles, mientras que el más delgadoEl epitelio alveolar es más permeable para permitir un intercambio de gases eficiente y está expuesto a deformaciones mecánicas cíclicas para imitar los movimientos de respiración en elchip.Los investigadores transmiten continuamente el medio de cultivo celular a través del canal vascular para soportar las capas de células epiteliales y endoteliales durante muchas semanas, como ocurre con el flujo sanguíneo en los pulmones vivos.Además de haber diseñado la arquitectura básica del tejido y las funcionalidades de estas dos regiones pulmonares en chips, el equipo demostró previamente que pueden modelar con éxito las enfermedades pulmonares, incluida la enfermedad pulmonar obstructiva crónica EPOC, el asma y el edema pulmonar.
En este nuevo estudio, el equipo desarrolló modelos de cáncer de pulmón ortotópico humano usando estos dos chips de pulmón. Aproximadamente el 85% de todos los cánceres de pulmón se diagnostican como cáncer de pulmón de células no pequeñas CPNM, y el equipo se centró en la forma de adenocarcinoma deEste cáncer representa aproximadamente el 40% de todos los NSCLC. En el cuerpo humano, se sabe que las células de adenocarcinoma de NSCLC surgen en la interfaz entre las pequeñas vías respiratorias y los alvéolos del pulmón humano. Pero el tumor crece principalmente dentro de las estructuras alveolares.
El equipo de Ingber demostró que cuando las células de adenocarcinoma de NSCLC se cultivan en las vías respiratorias de pulmón y las virutas de alveolo, las células tumorales crecen desenfrenadamente en el microambiente alveolar de microingeniería, mientras que permanecen inactivas en el chip de la vía aérea, tal como se observa en pacientes humanos ". Nuestro pulmónlas plataformas de cáncer en chip pueden modelar aspectos centrales del CPCNP ortotópico en tiempo real y de alta resolución, y mucho más de cerca que otros enfoques in vivo e in vitro. Ofrecen una ventana literal sobre las complejidades biológicas del tumor ", dijo Ingber, MD, El Dr. Ingber también es profesor de Biología Vascular de Judah Folkman en HMS y del Programa de Biología Vascular en el Hospital de Niños de Boston, así como Profesor de Bioingeniería en la Escuela de Ingeniería y Ciencias Aplicadas John A. Paulson de Harvard SEAS.
Para lograr esto, los investigadores desarrollaron estrategias de plaqueado e inyección que les permitieron integrar de manera estable una pequeña cantidad de células NSCLC en los dos chips de pulmón ". Este enfoque nos permite recrear las características clave de este cáncer, incluido su crecimiento ypatrones de invasión, y para determinar cómo están influenciados por las señales de las células normales circundantes. En las Chips de Cáncer de la Vía Aérea, las células cancerosas permanecen inactivas hasta 12 días antes de que comiencen a crecer, mientras que en las Chips de Cáncer Alveolar comienzan su crecimiento mucho más rápidamente, y una vez que alcanzan una masa crítica, se separan e invaden el endotelio como parte de su proceso metastásico ", dijo el primer autor Bryan Hassell, Ph.D., quien como estudiante graduado de SEAS en el equipo de Ingber desarrolló el cáncer de pulmón-una plataforma de chip.
El equipo luego preguntó si los movimientos respiratorios fisiológicos dentro de los alvéolos podrían afectar el comportamiento de las células cancerosas. Sorprendentemente, descubrieron que cuando se aplican fuerzas mecánicas cíclicas al canal epitelial del pulmón para imitar los movimientos respiratorios, tanto el crecimiento como la invasión de las células cancerosas se inhibieron de manera potente ".Esta es la primera vez que se ha demostrado un claro impacto de los movimientos cíclicos de respiración en el crecimiento y la invasión de las células cancerosas en cualquier sistema in vitro que modele los comportamientos de NCSLC ", dijo Hassell. Los investigadores piensan que cuando las células de cáncer de pulmón crecen y llenan los alvéolos pulmonares de los pacientes, esto interfiere con sus movimientos naturales, que a su vez podrían acelerar el crecimiento tumoral y facilitar el comportamiento invasivo.
Finalmente, llevaron su enfoque un paso más allá al investigar si la mecánica de la respiración podría afectar la sensibilidad de las células NSCLC a un medicamento contra el cáncer utilizado clínicamente, conocido como un inhibidor de la tirosina quinasa TKI. Los TKI se dirigen a enzimas mutadas con frecuencia, como elllamado receptor del factor de crecimiento epidérmico EGFR, que desencadena el crecimiento sin restricciones en el NSCLC y otros cánceres. Debido a que los TKI de generación temprana pueden perder su eficiencia cuando las células cancerosas se vuelven resistentes a ellos al producir nuevas variantes de EGFR, los investigadores del cáncer están tratando de diseñar cada vezTKI más inteligentes. Sin embargo, las células cancerosas en constante transformación aprenden a tratar incluso con ellas, al reconectarse genéticamente para poder activar mecanismos alternativos de cáncer.
Lo importante es que el equipo de Ingber descubrió que en el Alveolar Cancer Chip, las células NSCLC que ya son resistentes contra un TKI de primera generación, aún pueden ser detenidas en seco por un TKI de tercera generación en ausencia de movimientos respiratorios, comopuede ocurrir dentro de tumores grandes que llenan los alvéolos pulmonares y detienen su movimiento. Sin embargo, en el modo de respiración, se vuelven impermeables al medicamento y continúan sobreviviendo y creciendo lentamente, creando esencialmente células "persistentes" de cáncer que se sabe que son el enemigo deterapia contra el cáncer.
Los investigadores también observaron que los niveles de citocinas, proteínas involucradas en la comunicación celular que son producidas por las células epiteliales y endoteliales, así como también por las células cancerosas, y que se sabe que son indicadores pronósticos importantes para el CPCNP, reflejan el crecimiento del cáncer en el Alveolus Cancer Chipy están modulados por los movimientos respiratorios y el tratamiento farmacológico ". Los efectos de los movimientos respiratorios sobre el comportamiento de las células cancerosas en nuestros modelos podrían explicar cómo las células tumorales, que quedan de un tumor en contracción después de la terapia, podrían convertirse en células persistentes, capaces de desafiar la terapia farmacológicay eventualmente causar la recaída del cáncer. Nuestra plataforma ortotópica in vitro podría ser adecuada para diseccionar cómo surgen estas células persistentes, y pueden ser una herramienta útil en futuros esfuerzos de desarrollo de fármacos que tengan como objetivo erradicarlas ", dijo Ingber.
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Materiales proporcionado por Instituto Wyss de Ingeniería Biológicamente Inspirada en Harvard . Original escrito por Benjamin Boettner. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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