Un equipo de investigadores de terapia génica informó resultados positivos en un ensayo clínico de fase 1/2 para el trastorno hemorrágico hereditario hemofilia B. Una infusión intravenosa única de un nuevo tratamiento de terapia génica bioingeniería permitió a los participantes adultos producir de manera segura niveles sostenidos de factor de coagulacióneso evitó episodios de sangrado debilitantes. Los pacientes pudieron finalizar los tratamientos profilácticos: la terapia génica eliminó casi de manera universal su necesidad de infusiones intravenosas de factor de coagulación fabricado.
"Una terapia de una sola vez suficiente para prevenir el sangrado sin más intervención médica es el objetivo de tratamiento ideal para pacientes con hemofilia", dijo el investigador principal Lindsey A. George, MD, hematólogo en el Hospital de Niños de Filadelfia CHOP ".una cohorte de 10 pacientes, todos experimentaron de forma segura un beneficio clínico sostenido después de una infusión ".
George y sus colegas publicaron sus hallazgos en la edición del 7 de diciembre de la New England Journal of Medicine . El equipo informó previamente resultados preliminares del ensayo en diciembre de 2016 en la sesión plenaria de la reunión anual de la Sociedad Americana de Hematología. George es miembro de la División de Hematología de CHOP, así como del Centro Raymond G. Perelman para Celular y MolecularTerapéutica. Ese centro es parte de Roberts Collaborative para Genética y Medicina Individualizada de CHOP.
El ensayo clínico de fase 1/2, con 10 participantes varones adultos, fue patrocinado por Spark Therapeutics de Filadelfia. La autora principal del estudio es la pionera en terapia génica Katherine High, MD, presidenta y directora de Investigación y Desarrollo de Spark Therapeutics. Comenzando enen la década de 1990, High realizó trabajos preclínicos y ensayos clínicos tempranos en hemofilia mientras estaba en CHOP.
"Las personas que viven con hemofilia se enfrentan a una necesidad permanente de vigilancia vigilante e infusiones recurrentes de concentrados de factor para prevenir hemorragias espontáneas y potencialmente mortales y proteger sus articulaciones", dijo High. "La disciplina requerida para ejecutar el régimen profiláctico habitual puedecobrar un alto costo en la calidad de vida que la mayoría de las personas dan por sentado, y esos regímenes resultan en costos significativos para los pacientes, las familias y el sistema de atención médica ".
El equipo de estudio del ensayo actual utilizó un factor de coagulación natural que es hiperfuncional: ocho a 10 veces más fuerte que el factor normal. Llamado Factor IX-Padua FIX-Padua, fue descubierto en una familia italiana en 2009 por un científicoequipo que incluyó al coautor del estudio Valder R. Arruda, MD, PhD, en CHOP.
En el estudio actual, los investigadores utilizaron un vector viral adenoasociado para administrar su carga útil bioingeniería del gen que codifica FIX-Padua. Los pacientes en el ensayo expresaron de manera segura esa proteína.
Los pacientes con hemofilia tienen una mutación genética heredada que afecta su capacidad de producir niveles normales de un factor de coagulación de la sangre, lo que resulta en una hemorragia incapacitante o potencialmente mortal, que surge espontáneamente o es causada por un trauma.
La hemofilia B, en la que los pacientes tienen niveles bajos de factor de coagulación IX FIX, se ha utilizado como un trastorno modelo para el desarrollo de la investigación en terapia génica durante más de dos décadas. La estrategia de la terapia génica para la hemofilia es administrar un correctivogen en el paciente con el objetivo de expresar los niveles terapéuticos del factor de coagulación sanguínea. Los experimentos preclínicos en modelos animales de hemofilia trataron con éxito la enfermedad, pero los ensayos en humanos se vieron frustrados por una respuesta inmune que derrotó los beneficios clínicos iniciales al inhibir la expresión sostenida de FIX.
Debido a que las dosis más altas de vectores habían estimulado previamente esta respuesta inmune limitante, los investigadores actuales buscaron la dosis más baja necesaria para lograr beneficios clínicos, aprovechando los atributos de FIX-Padua.
Los pacientes del estudio mantuvieron niveles de factor de aproximadamente el 33 por ciento, suficiente para sacarlos de la categoría de enfermedad grave y casi eliminar todos los eventos hemorrágicos. Pudieron evitar las hemorragias articulares dolorosas e incapacitantes que ocurrieron previamente cuando sus niveles de coagulación disminuyeron durante la típicafluctuaciones que ocurren con el tratamiento tradicional, que consiste en dosis regulares de factor de coagulación. Los investigadores encontraron que los beneficios clínicos continuaron durante hasta 78 semanas de seguimiento.
Ninguno de los 10 pacientes tuvo eventos adversos graves de la terapia génica. Ocho de los 10 no requirieron dosis externas de factor, y nueve de los 10 no experimentaron hemorragias después de la infusión del vector. El único participante que tuvo que administrar factorya tenía un daño articular basal significativo, pero en general utilizó un factor 91 por ciento menos que antes del tratamiento.
"Esperamos continuar con el desarrollo de esta terapia en un ensayo de fase 3", dijo George. "Estoy optimista de que este estudio sea solo el comienzo de un verdadero cambio de paradigma en el tratamiento de la hemofilia".
Spark Therapeutics y Pfizer financiaron este ensayo clínico.
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Materiales proporcionados por Hospital de Niños de Filadelfia . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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