Un atasco de tráfico celular parece afectar las neuronas en la mayoría de las formas de ALS esclerosis lateral amiotrófica, según han demostrado los investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Emory y la Clínica Mayo, Jacksonville.
Los resultados están programados para su publicación en Neurociencia de la naturaleza .
La investigación de ELA ya había identificado problemas de transporte nuclear en la forma hereditaria más común de la enfermedad neurodegenerativa, causada por mutaciones en el gen C9orf72. Solo una minoría de los casos de ELA puede atribuirse a mutaciones heredadas; la mayoría son esporádicas, se cree que provienen deuna combinación de factores genéticos y ambientales. Los resultados sugieren que una estrategia de drogas dirigida a aliviar el embotellamiento puede ser generalizable a esporádicos y al menos algunos tipos familiares de ELA.
El proyecto comenzó con una investigación de una proteína llamada TDP-43, un "mal actor" en ALS y FTD demencia frontotemporal, dice el autor principal Wilfried Rossoll, PhD, anteriormente en Emory y ahora profesor asistente de neurociencia en elClínica Mayo en Jacksonville.
Rossoll dice que el TDP-43 fue considerado una "víctima" de defectos de transporte en la forma C9orf72 de ALS. El TDP-43 se encuentra normalmente en el núcleo. En las neuronas afectadas por ELA, las formas truncadas de TDP-43 se agregan en grupos quese encuentran en el citoplasma.
"Mostramos que TDP-43 también es un 'perpetrador', ya que puede causar defectos de transporte por sí solo en la mayoría de los casos de ELA, y potencialmente otras enfermedades neurodegenerativas con patología TDP-43, como la demencia frontotemporal", dice.
Rossoll y su equipo querían descubrir cómo los agregados de TDP-43 infligen daño a las neuronas. Sin embargo, estos agregados son difíciles de analizar ya que son insolubles. Los científicos utilizaron una técnica similar a la forma en que los bancos intentan frustrar a los ladrones cargando tintepaquetes, listos para explotar, en fajos de dinero en efectivo.
Yi Zhang, un estudiante de intercambio en Emory de China, injertó una enzima en TDP-43 que coloca una etiqueta en todo lo que está cerca en las células vivas. Trabajando con Nick Seyfried, PhD, profesor asistente de bioquímica y neurología y director de Emory IntegratedProteomics Core, Zhang pudo aislar e identificar las proteínas marcadas.
En las neuronas en las que el fragmento TDP-43 se estaba agregando y enfermando, la enzima etiquetó varias proteínas de control, componentes del poro nuclear, que son fundamentales para mover el tráfico hacia adentro y hacia afuera del núcleo. Cuando TDP-43 se agrupa, también lo hacen las proteínas de poro nuclear.
Ching-Chieh Ian Chou, PhD, ex estudiante de posgrado de Emory y ahora postdoctorado en Stanford, es el autor principal de este estudio. Encontró que la aglomeración altera la forma de la membrana nuclear y los poros nucleares, ypor lo tanto, interrumpe la importación de proteínas en el núcleo y la exportación de ARN fuera de él. El equipo de Emory / Mayo encontró alteraciones en la estructura nuclear en las células de la piel obtenidas de pacientes con ELA por Chad Hales, MD, PhD, profesor asistente de neurología, ambos C9orf72formas y otros. Vieron problemas similares en las neuronas generadas por las células madre inducidas por los pacientes ..
En el tejido cerebral post mortem de pacientes con ELA, los investigadores también pudieron ver grupos de proteínas de poros nucleares. Significativamente, estos fueron visibles en casos esporádicos de ELA, así como en aquellos provocados por mutaciones en C9orf72 o TDP-43. Esta investigación se realizócon Jonathan Glass, MD, profesor de neurología y director del Centro Emory ALS.
"La patología TDP43 se observa en aproximadamente el 98 por ciento de los casos de ELA y en aproximadamente el 50 por ciento de los casos de FTD, y nuestro trabajo respalda la conclusión ahora aceptada de que las anormalidades de nucleoporos no están restringidas a las mutaciones de expansión C9orf72", dice Glass. "Confirmando la in vitrolos datos en el tejido cerebral humano eran muy importantes, lo que hacía que los hallazgos fueran mucho más relevantes "
Agrega que todavía hay una pregunta de huevo o gallina que rodea la agregación de TDP-43 y las anormalidades de los poros nucleares.
Obligar a las neuronas cultivadas a producir fragmentos de TDP-43 propensos a la agregación es tóxico. Pero el equipo de Emory / Mayo demostró que un medicamento que se detiene en algunas rutas de transporte nuclear puede mitigar los efectos tóxicos en el cultivo. El medicamento, llamado KPT-335o verdinexor y fabricado por Karyopharm Therapeutics, inhibe la exportación nuclear. KPT-335 puede compensar la importación interrumpida de proteínas y también puede evitar que se acumule demasiado TDP-43 fuera del núcleo ", dice Rossoll. Las drogas similares a KPT-335 han mostrado efectos beneficiososen modelos animales de la forma C9orf72 de ALS, y esta clase de medicamentos se dirige a estudios clínicos.
Este trabajo fue apoyado por subvenciones del Programa de Financiación de Catalizadores de Emory, la Asociación ALS 17-IIP-353 y el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares R01NS091749.
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Materiales proporcionados por Ciencias de la salud de Emory . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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