Los bebés con un peso extremadamente bajo al nacer corren el riesgo de una enfermedad pulmonar crónica llamada displasia broncopulmonar o DBP. Esta afección puede provocar la muerte o una enfermedad a largo plazo, pero las mediciones clínicas no pueden predecir cuál de los bebés pequeños: quiénrecibir atención en unidades de cuidados intensivos de hospitales y, a menudo, pesar solo una libra y media, desarrollará DBP.
Los investigadores de la Universidad de Alabama en Birmingham ahora informan el descubrimiento de un biomarcador predictivo fuerte para BPD, y muestran un papel para el biomarcador en la patogénesis de esta enfermedad pulmonar neonatal. Estos resultados abren el camino a posibles terapias futuras para prevenir o disminuir BPD, que se caracteriza por inflamación y deterioro del desarrollo pulmonar.
Este biomarcador también podría ayudar a los neonatólogos a planificar el manejo óptimo y la estratificación del riesgo de sus pacientes pequeños, y podría guiar la inscripción selectiva de lactantes de alto riesgo en ensayos aleatorios de estrategias de tratamiento potencialmente novedosas.
El trabajo de la UAB, publicado en la revista JCI Insight , es un ejemplo de investigación de "cabecera a banco". Comenzó con estudios prospectivos de bebés extremadamente prematuros para identificar biomarcadores potenciales, y luego pasó a experimentos de laboratorio utilizando modelos animales y células cultivadas en cultivo para aprender cómo funciona el biomarcador en la enfermedadprogresión.
El estudio fue dirigido por Charitharth Vivek Lal, MD, profesor asistente en la División de Neonatología de Pediatría de la UAB, y se basa en el informe de 2016 de Lal de que el desequilibrio microbiano temprano en las vías respiratorias de los bebés extremadamente prematuros es predictivo para el desarrollo de DBP.
El biomarcador en el JCI Insight el estudio es microRNA 876-3p.
Detalles del estudio
La búsqueda del biomarcador comenzó con un estudio de cohorte prospectivo en la Unidad de Cuidados Intensivos Neonatales Regionales de la UAB, que analizó los exosomas obtenidos de los aspirados traqueales de bebés con DBP grave, en comparación con los controles a término completo. Los exosomas son pequeñas ampollas unidas a la membranao vesículas que son secretadas activamente por una variedad de células. Se sabe que contienen microARN y proteínas, y los exosomas actúan en la señalización de célula a célula. Los microARN pueden regular la expresión génica en las células.
Lal y sus colegas encontraron que las células de las vías respiratorias en los bebés con DBP grave tenían un mayor número de exosomas, pero esos exosomas eran de menor tamaño. También descubrieron experimentalmente que la alta exposición al oxígeno para ratones recién nacidos o células epiteliales bronquiales humanas cultivadas en cultivo también causó la liberaciónde más exosomas, y los exosomas eran más pequeños en tamaño que los secretados al nivel normal de oxígeno. Los bebés prematuros a menudo reciben oxígeno extra para ayudar a sus pulmones subdesarrollados.
Los investigadores de la UAB luego hicieron un estudio de cohorte de descubrimiento prospectivo en la UAB: recolectaron muestras de aspirados traqueales de bebés extremadamente prematuros dentro de las seis horas posteriores al nacimiento, purificaron exosomas de las muestras y buscaron microARN en los exosomas. De 810 microARN que fueronencontrado, 40 mostraron diferencias entre los bebés que luego desarrollaron DBP y aquellos que eran resistentes a BPD.
Luego, en cooperación con investigadores de la Universidad Thomas Jefferson y la Universidad de Drexel, se estudió una cohorte de validación en Filadelfia. Se confirmaron 32 de los 40 microARN; seis tenían una mayor significación estadística; y un biomarcador, una baja concentración de microARNSe descubrió que 876-3p tiene la mayor sensibilidad para predecir DBP grave en lactantes con peso extremadamente bajo al nacer.
Luego, los investigadores mostraron cambios en la expresión de microARN 876-3p en DBP en tres tipos de experimentos. Primero, la expresión de microARN 876-3p exosomal y aspirado traqueal disminuyó en lactantes con DBP grave, en comparación con los controles infantiles a término.
Segundo, usando un modelo animal de DBP donde las crías de ratón están expuestas a altos niveles de oxígeno, se descubrió que la expresión de microARN 876-3p de los exosomas en el líquido de lavado broncoalveolar disminuye progresivamente durante 10 días de exposición al oxígeno. Al mismo tiempo, laaumentó la expresión génica de dos objetivos de microARN 876-3p.
Tercero, el microARN exosómico 876-3p disminuyó en sobrenadantes de células epiteliales bronquiales humanas normales expuestas a altos niveles de oxígeno durante 24 horas, otro modelo para DBP. Esto se acompañó de una mayor expresión génica de los dos objetivos del microARN. ExperimentalLa adición de un imitador de microRNA 876-3p, que causa ganancia de función, aumentó la expresión de microRNA 876-3p y redujo la expresión de los dos objetivos.
Dado que Lal y sus colegas habían demostrado previamente la presencia de un aumento de Proteobacterias en las vías aéreas de los bebés con DBP grave, probaron el efecto de agregar Protepobacteria lipopolisacárido, o LPS, a los modelos de cultivo de animales y células de BPD. En ambos modelos, LPS solotuvo un efecto similar a los altos niveles de oxígeno. Cuando el LPS y el alto oxígeno se usaron juntos en las pruebas de doble lesión, los investigadores encontraron una disminución aún mayor en el microARN exosomal 876-3p; en el modelo animal, la doble lesión causó un mayor deterioro del pulmóndesarrollo y mayor expresión de citocinas inflamatorias que el oxígeno alto o LPS solo.
Finalmente, los investigadores probaron el efecto de dar una imitación de ganancia de función del microARN 876-3p a los cachorros en el modelo animal de TLP. Tanto para el modelo de alto oxígeno como para el modelo de doble lesión de alto oxígeno y LPS, los ratones que recibieron la mímica mostraron protección medida por menos hipoplasia alveolar y disminución de la inflamación neutrofílica.
"Estos datos establecen que los microARN exosómicos tienen papeles críticos y causales en la patogénesis de la enfermedad pulmonar crónica neonatal", dijo Lal.
El financiamiento para esta investigación provino de la subvención 17SDG32720009 de la American Heart Association, la Kaul Pediatric Research-Children's of Alabama Foundation y las subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud HL129907 y HL092906.
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Materiales proporcionado por Universidad de Alabama en Birmingham . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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