Al igual que exponer a un jefe criminal cuya autoridad no ha sido detectada, los científicos del Hospital de Investigación Infantil St. Jude han identificado un factor oculto que influye en la producción de las células T que combaten el cáncer y las infecciones. El estudio aparece hoy como una publicación en línea avanzada en la revista Naturaleza .
Los controladores ocultos son las quinasas enzimas Mst1 y Mst2. Los investigadores mostraron que Mst1 y Mst2 trabajan juntos para regular la función de diferentes tipos de células dendríticas subconjuntos. Las células dendríticas son reguladores clave del sistema inmunitario adaptativo, incluidas las células T queson fundamentales para la inmunoterapia contra el cáncer.
"Las células dendríticas son cruciales para activar la respuesta inmune adaptativa, incluida la preparación de las células T antitumorales", dijo Hongbo Chi, Ph.D., miembro del Departamento de Inmunología de St. Jude. "Pero la regulación de las distintas funcionesde diferentes subconjuntos de células dendríticas han sido poco conocidos. Queríamos cambiar eso.
"Estos hallazgos proporcionan pistas para nuevas estrategias de tratamiento para el cáncer o los trastornos inmunes al modular la actividad de las células dendríticas para dar forma a la respuesta inmune", dijo Chi, coautor corresponsal de la investigación con Jiyang Yu, Ph.D., miembro asistente del Departamento de Biología Computacional de St. Jude. Xingrong Du, Ph.D., becario postdoctoral en el laboratorio de Chi, es el primer autor.
Tomando un enfoque de sistemas
Un algoritmo de biología de sistemas basado en datos llamado NetBID jugó un papel clave en la investigación. Yu y sus colegas desarrollaron NetBID, abreviatura de inferencia bayesiana de controladores basada en datos basada en red.
Yu y su equipo integraron datos de expresión génica, proteómica completa y proteómica fosforilada del laboratorio de Chi y otras fuentes para realizar ingeniería inversa de redes biológicas en células dendríticas de ratones. Los investigadores utilizaron NetBID para analizar las diferencias en las redes de los diferentes subtipos de células dendríticas. Para su sorpresa, Mst1 / 2 y la vía de señalización del hipopótamo surgieron como un regulador clave de la función de las células dendríticas y la respuesta de las células T.
"La vía del hipopótamo es conocida por regular el tamaño de los órganos en animales, no por la función inmune en las células dendríticas", dijo Chi. Yu comparó Mst1 / 2 con un jefe del crimen cuyo papel está oculto detrás de varias capas de subordinados ".El enfoque de sistemas nos dio una manera de encontrar los controladores ocultos que subyacen a las funciones diferenciales de los subconjuntos de células dendríticas ", dijo Yu.
La colaboración interdisciplinaria fue esencial para la investigación, agregó Chi.
Metabolismo y Señalización
Este estudio se centró en subconjuntos de células dendríticas que tienen distintos efectos sobre el sistema inmunitario. Uno, las células dendríticas CD8α +, prepara la producción de células T CD8 centrales para combatir tumores e infecciones. El otro, las células dendríticas CD8α, prepara la producción de undiferente subtipo de células T.
Los investigadores compararon la actividad metabólica en las diferentes células dendríticas y descubrieron que las células dendríticas CD8α + eran más metabólicamente activas que las células dendríticas CD8α-. Llegaron a esa conclusión comparando el metabolismo del oxígeno en las centrales eléctricas de las células, las mitocondrias. Los investigadores también mostraron quela manipulación del metabolismo afectó la función de las células dendríticas CD8α + y el cebado de células T.
"Si bien se sabe que el metabolismo es importante en general en la respuesta inmune, este estudio define, creemos por primera vez, que no solo es importante en la función de las células dendríticas, sino que los dos subconjuntos de células dendríticas tienen un metabolismo distinto controlado porSeñalización de hipopótamo ", dijo Chi." Además, demostramos que manipular el metabolismo afecta directamente la función del subconjunto de células dendríticas ".
Los investigadores también demostraron que Mst1 / 2 desempeñó un papel fundamental en la señalización de citoquinas, que es esencial para preparar las células T y garantizar una respuesta inmune robusta. Las citocinas son pequeñas moléculas secretadas que modulan la respuesta inmune.
En lugar de trabajar a través de las vías de señalización convencionales, los investigadores demostraron que Mst1 / 2 toma una ruta no convencional para cebar las células T. Mst1 / 2 usa la ruta de señalización NF-κB en lugar de las rutas convencionales para desencadenar la producción de la citocina interleucina-12 IL-12. IL-12 promueve la función de las células dendríticas CD8α + y prepara las respuestas de las células T CD8.
"La investigación muestra que Mst1 / 2 integra la actividad metabólica y la señalización de citocinas para impulsar selectivamente la función de las células dendríticas CD8α +", dijo Chi.
"El algoritmo NetBID se puede utilizar para extraer otros conjuntos de datos de controladores ocultos y explorar preguntas biológicas", dijo Yu. "El algoritmo ya se ha utilizado para analizar las diferencias de red entre los diferentes subtipos de cáncer o entre pacientes con cáncer sensibles y resistentes a los medicamentos paraidentificación de posibles objetivos terapéuticos y biomarcadores. La clave son las redes basadas en datos y específicas del contexto ", dijo.
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Materiales proporcionado por Hospital de investigación infantil St. Jude . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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