Una nueva investigación preclínica muestra que un gen ya vinculado a un subconjunto de personas con trastorno del espectro autista es fundamental para las conexiones neuronales saludables en el cerebro en desarrollo, y su pérdida puede dañar esas conexiones para ayudar a alimentar la compleja condición del desarrollo.
Los científicos del Centro Médico del Hospital de Niños de Cincinnati informan en Developmental Cell que sus datos aclaran el papel biológico del gen CHD8 y su proteína CHD8 en el desarrollo de oligodendrocitos, células que forman un aislamiento protector alrededor de los nervios. La vaina admite conexiones neuronales en el cerebro y se manifiestaellos mismos en la materia blanca.
Aunque estudios previos muestran que las mutaciones disruptivas en CHD8 causan trastornos del espectro autista TEA y anormalidades en la materia blanca del cerebro, la biología subyacente ha sido un misterio.
El estudio actual, publicado en línea el 18 de junio, muestra que la interrupción de CHD8 dificulta la producción y el mantenimiento del aislamiento nervioso, dañando las conexiones neuronales del cerebro y contribuyendo al daño de la sustancia blanca. En modelos de ratones de laboratorio diseñados genéticamente para no expresar la proteína CHD8en los oligodendrocitos, los animales exhibieron anomalías de comportamiento y convulsiones, según el investigador principal del estudio Q. Richard Lu, PhD, División de Hematología Experimental y Biología del Cáncer.
"Hasta ahora no hay tratamiento disponible para pacientes con autismo con mutaciones en CHD8, uno de los genes de mayor susceptibilidad al riesgo de autismo", dijo Lu. "Los estudios actuales todavía están en una etapa muy temprana en términos de agentes terapéuticos, pero nuestrolos hallazgos presentan una estrategia potencial para restaurar la función de los procesos dependientes de CHD8 defectuosos "
Daño revertido
Los científicos encontraron la estrategia mediante el uso de una serie de procedimientos experimentales con ratones, incluido el análisis ChIP-Seq de sitios de unión de ADN específicos en oligodendrocitos en desarrollo, que los ayudó a desentrañar procesos biológicos. Sus datos mostraron que la pérdida o mutación de CHD8 reduce la función delo que se conoce como histona metiltransferasa, que ayuda a activar los genes diana necesarios para el desarrollo de oligodendrocitos.
Luego descubrieron que el uso de un compuesto experimental CPI-455, que inhibe una molécula diferente vinculada a CHD8 llamada histona desmetilasa, rescató el desarrollo de oligodendrocitos. Esto revirtió los defectos de la sustancia blanca en ratones mutantes de CHD8 y redujo los problemas neurológicos enlos animales.
Lu dijo que los hallazgos sugieren que modular la actividad de CHD8 y las moléculas que lo controlan tiene el potencial de mejorar la generación de aislamiento neuronal en personas con TEA. También enfatizó que pasarán años antes de saber si la investigación se traducirá en clínicacuidado en pacientes
Se necesitan estudios adicionales para verificar los hallazgos del estudio actual, identificar un medicamento adecuado y probar su seguridad y efectividad en modelos de laboratorio.
Desbloqueo del código
CHD8 funciona en el núcleo celular. Básicamente, desbloquea la estructura de doble hélice en el núcleo que contiene moléculas codificantes de ADN y ARN. Esto permite cambios en la composición genética y molecular de la hélice que apoyan el desarrollo de oligodendrocitos y aislamiento nervioso al regular los nivelesde productos genéticos codificados.
Cuando se producen mutaciones o pérdida de CDH8, se produce una remodelación dañina de los componentes moleculares en la hélice denominada cromatina.
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Materiales proporcionado por Centro médico del Hospital de Niños de Cincinnati . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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