Un nuevo estudio realizado por investigadores de la Facultad de Medicina de Harvard arroja luz sobre el repertorio molecular de las neuronas responsables de codificar el sonido en el oído interno, lo que podría informar los esfuerzos para desarrollar estrategias terapéuticas para tratar o proteger contra la pérdida auditiva.
Reportando en Celda el 2 de agosto, un equipo dirigido por Lisa Goodrich, profesora de neurobiología en HMS, muestra que la clase de neuronas responsables de transmitir información desde el oído interno al cerebro está compuesta por tres subtipos molecularmente distintos.
Uno de estos subtipos se pierde selectivamente en los oídos internos de los ratones que envejecen, y esta diversidad molecular no surge adecuadamente en un modelo de ratón sordo, según el estudio.
"Nuestros resultados permiten nuevas líneas de investigación que pueden ayudarnos a comprender exactamente cómo estas neuronas difieren entre sí y cómo estas diferencias contribuyen al sentido de la audición, con implicaciones adicionales para el tratamiento de la pérdida auditiva congénita y relacionada con la edad", dijo Goodrich, quien es el autor principal del estudio.
En los mamíferos, el órgano del oído interno responsable de detectar el sonido, la cóclea, está revestido con células sensoriales llamadas células ciliadas, que convierten las vibraciones del sonido en señales bioeléctricas. Estas señales son procesadas y transmitidas al cerebro por neuronas conocidas como espiralesneuronas ganglionares SGN: el daño a las células ciliadas o a los SGN puede provocar pérdida de audición.
Los SGN se dividen en dos grandes categorías. La mayor parte de lo que consideramos audición está codificada por los llamados SGN tipo I, que conectan las células ciliadas internas al cerebro. Estudios anteriores han demostrado que dentro de los SGN tipo I, ciertos subgrupos muestran diferenciasen la actividad eléctrica basal y en la respuesta al sonido. Se cree que un subgrupo es más vulnerable al ruido y a la pérdida relacionada con la edad. Sin embargo, hasta ahora, no se sabía nada sobre cómo estas neuronas difieren a nivel molecular.
Encabezado por Brikha Shrestha, investigadora del HMS, el equipo, utilizando tecnología de secuenciación de ARN de células individuales desarrollada recientemente, investigó si existen identidades moleculares discretas entre las neuronas SGN tipo I. Recolectando SGN de diferentes regiones de la cóclea, los investigadores exhaustivamentecatalogó los genes expresados en neuronas individuales, una neurona a la vez.
Diversidad crítica
Los análisis del equipo mostraron que los SGN de tipo I no son una población genéticamente uniforme. En cambio, se dividen en tres subtipos distintos, que los investigadores denominaron Ia, Ib e Ic. Estos hallazgos respaldan descripciones fisiológicas y anatómicas publicadas previamente de diferentes subgrupos de SGN.
Con el descubrimiento de marcadores moleculares, el equipo examinó cómo los SGN se ven afectados en diferentes formas de pérdida auditiva. Cuando Chester Chia, un estudiante graduado en el laboratorio Goodrich, analizó ratones envejecidos, descubrió que uno de los subtipos de SGN, Ic,se pierde selectivamente, de acuerdo con estudios fisiológicos previos.
En humanos, la edad es un contribuyente importante para la discapacidad auditiva discapacitante, que afecta a casi el 25 por ciento de la población de EE. UU. De 65 años o más, y al 50 por ciento de los mayores de 75 años. Una de las características de dicha audición relacionada con la edadla pérdida aumenta la dificultad para oír cuando hay mucho ruido de fondo, como en las fiestas de cóctel.
"Es posible que puedan detectar sonidos sin problemas, pero debido a que carecen de los SGN menos sensibles, la capacidad de las células ciliadas internas de codificar señales en un entorno ruidoso se ve comprometida", dijo Goodrich.
Los análisis adicionales revelaron que algunas firmas moleculares de los tres subtipos de SGN tipo I están presentes al nacer y que el establecimiento de identidades de subtipo depende de manera crítica de la actividad eléctrica inducida por las células ciliadas internas durante la primera semana postnatal.
En una cepa de ratones sordos congénitos, estos subtipos no se desarrollaron correctamente, lo que sugiere que la diversidad SGN podría verse alterada por cualquier tipo de sordera heredada que impida la función coclear desde el principio de la vida.
"Esto puede influir en la efectividad de las estrategias para restaurar la audición al corregir genéticamente los déficits de las células ciliadas o incluso al usar implantes cocleares; la cohorte necesaria de SGN necesarios para capturar completamente las complejidades de la información de sonido puede no estar presente", dijo Goodrich.
corte claro
Para caracterizar aún más los subtipos, los investigadores aprovecharon la anatomía única de la cóclea en forma de concha de caracol. Diferentes áreas del órgano detectan sonidos de diferentes frecuencias, con altas frecuencias procesadas en la base y bajas frecuencias en la punta.las frecuencias se mapean de manera tan confiable en la cóclea, que el grupo también pudo comparar los SGN de diferentes posiciones para revelar variaciones moleculares adicionales tanto dentro como a través de los subtipos.
"Estos hallazgos tienen implicaciones para el papel que desempeñan estas neuronas en la codificación de diferentes facetas del sonido y su transmisión a los centros cerebrales superiores", dijo Goodrich.
La primera investigación realizada por M. Charles Liberman, profesor de otología y laringología del HMS Schuknecht en Mass. Eye and Ear y coautor del nuevo estudio, fue el primero en descubrir diferencias fisiológicas entre los SGN de tipo I. Algunos son extremadamentesensibles al sonido y exhiben altos niveles de actividad eléctrica incluso en ausencia de cualquier estimulación sonora, mientras que otros son mucho menos sensibles y muestran tasas de disparo espontáneo SR mucho más bajas.
Desde esos primeros estudios, los SGN de tipo I se han identificado como subtipos de SR baja, media o alta, cada uno de los cuales tiene propiedades anatómicas distintas. Estudios anteriores han demostrado que hay menos fibras de baja SR en los oídos envejecidos, por ejemplo,está respaldado por los nuevos hallazgos del equipo.
"Es gratificante ver que la clasificación fisiológica tiene una base molecular clara y emocionante que ahora podemos comenzar a manipular selectivamente cada subtipo para comprender mejor su papel en la audición", dijo Liberman.
Goodrich y Shrestha ahora están investigando cómo la actividad eléctrica estimula la diversificación de estos subtipos y si los SGN conservan alguna capacidad de cambiar la identidad con el tiempo. El equipo también espera explorar la diversidad molecular de SGN en humanos, lo que podría ayudar a los esfuerzos para restaurar la función en personas sordasy cócleas envejecidas.
"Recientemente, ha habido grandes avances en el uso de la terapia génica para corregir defectos en las células ciliadas internas. Ahora podemos investigar si también se restaura la diversidad SGN", dijo Goodrich. "Una vez que identificamos los genes que promueven el IcPor ejemplo, el destino podría ser capaz de idear formas de convertir los SGN Ia o Ib en SGN Ic en cócleas dañadas por el ruido, envejecidas o sordas congénitamente y con suerte mejorar la audición más allá de lo que es posible ahora ".
Los autores adicionales incluyen a Sharon Kujawa de la misa. Eye and Ear y Lorna Wu de HMS.
El estudio fue apoyado por el Instituto Nacional de Sordera y Otros Trastornos de la Comunicación R01 DC000188, R01 DC009223 y F32 DC014371, el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento T32 AG000222 y el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares T32 NS007484de los Institutos Nacionales de Salud, una Beca de Investigación Edward R. y Anne G. Lefler, una Beca de Semilla Colaborativa de la Iniciativa de Ciencias del Cerebro de Harvard y una Beca Postdoctoral Leonard e Isabelle Goldenson.
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