Infecciones con Salmonella las bacterias, a menudo causadas por comer o manipular carne o huevos poco cocidos, afectan a alrededor de 100 millones de personas al año en todo el mundo. El sufrimiento que causa la infección - calambres abdominales, fiebre y diarrea - es el resultado de un conjunto extremadamente preciso de interacciones molecularesentre la bacteria y las células humanas infectadas. En un nuevo estudio publicado en el Revista de Química Biológica , los investigadores del Imperial College de Londres y el Instituto Francis Crick informan algunos de los detalles de cómo Salmonella apaga una vía inmune después de la infección.
cuando un patógeno como Salmonella enterica infecta una célula, la célula activa una serie de señales, que culmina en la activación de ciertos genes para activar respuestas inmunes protectoras. Un grupo de proteínas que activan genes relacionados con el sistema inmunitario se conoce como factores de transcripción NF-kappaB. Salmonella sin embargo, produce su propio conjunto de proteínas que impiden que esto suceda.
"Estas proteínas bacterianas funcionan como un par de tijeras moleculares, cortando los factores de transcripción de NF-kappaB y saboteando así la respuesta inmune de las células infectadas", dijo Teresa Thurston, la investigadora de Imperial que supervisó el trabajo.
Estas proteínas de sabotaje, colectivamente llamadas proteínas efectoras de metaloproteasas de zinc, actúan sorprendentemente delicadamente para los saboteadores. En las células humanas que Salmonella enterica infecta, hay cinco tipos diferentes de proteínas NF-kappaB, pero el Salmonella los efectores cortan solo tres de ellos, dejando los otros dos intactos.
"La interacción entre el huésped y el patógeno es muy compleja", dijo Thurston. "Entonces, lo que creo que significa esta selectividad es que las proteínas bacterianas pueden afectar un brazo particular de la respuesta inmune mientras mantienen intactos otros brazosY, de esa manera, están realmente ajustando la respuesta inmune del huésped en lugar de tener un efecto de bombardeo general ".
El equipo de Thurston, dirigido por el estudiante graduado Elliott Jennings, quería entender cómo estas proteínas bacterianas podían comportarse con tanta precisión a nivel molecular. Para hacerlo, el equipo produjo una estructura tridimensional detallada de una de ellas, ambas solasy en complejo con una proteína NF-kappaB humana.
Encontraron un mecanismo sofisticado de sabotaje molecular. Los factores de transcripción NF-kappaB hacen su trabajo de activar los genes del sistema inmune al unirse al ADN en ubicaciones específicas. Salmonella las proteínas efectoras toman la forma aproximada y la carga eléctrica del esqueleto del ADN, esencialmente engañando a las proteínas NF-kappaB para que se adhieran a ellas; una vez que esto sucede, el Salmonella la proteína corta la proteína NF-kappaB.
La precisión con la que ocurre esto, dirigida solo a tres de las cinco proteínas NF-kappaB, está fuertemente determinada por la forma en que los efectores bacterianos interactúan con un solo aminoácido en las proteínas NF-kappaB objetivo.
"Con un solo cambio en la secuencia de aminoácidos, podríamos crear un objetivo que ya no podría cortarse", dijo Thurston. "También viceversa: después de cambiar solo un aminoácido, el efector fue capaz de escindirseuna proteína que normalmente no estaba dirigida "
En otras palabras, las proteínas bacterianas distinguen entre las proteínas humanas basándose en un solo aminoácido específico.
Juntos, estos hallazgos contribuyen a una imagen compleja de cómo Salmonella pasa por encima de su huésped humano al romper cuidadosamente las moléculas clave en las vías de señalización inmune.
"Tal vez una vez que tengamos una imagen completa de cómo las bacterias consiguen una sobre sus anfitriones, podemos cambiar el equilibrio a favor del huésped", dijo Thurston. "En el caso de Salmonella infección, esto podría ser importante, ya que muchas de las muertes están asociadas con pacientes inmunocomprometidos "
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Materiales proporcionados por Sociedad Americana de Bioquímica y Biología Molecular . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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