Los científicos del Instituto Wistar han descifrado un mecanismo de resistencia a los inhibidores de EZH2 en cánceres de ovario con mutaciones en el gen ARID1A. El estudio, publicado en Comunicaciones de la naturaleza , sugiere que la inhibición del regulador de muerte celular BCL2 se puede usar para evitar o prevenir la resistencia al tratamiento del cáncer de ovario.
Las mutaciones en el gen ARID1A son frecuentes en el cáncer de ovario de células claras y representan un factor genético conocido en este tipo de malignidad. Investigaciones anteriores de Wistar han demostrado que los cánceres de ovario mutantes ARID1A son sensibles a la inhibición de EZH2, una enzima que promueve la compactación deel ADN, lo que sugiere el uso de inhibidores de EZH2, que se encuentran en ensayos clínicos para el tratamiento del linfoma, como una posible terapia dirigida para el carcinoma de células claras de ovario.
"La resistencia adquirida a las terapias dirigidas contra el cáncer representa un desafío sustancial y limita su utilidad. Existe una necesidad apremiante de dilucidar los mecanismos moleculares subyacentes a la resistencia para que podamos diseñar nuevas estrategias para sortearla", dijo el investigador principal Rugang Zhang, Ph.D., subdirector del Centro de Cáncer del Instituto Wistar y profesor y co-líder del Programa de Expresión y Regulación Genética. "Reportamos el primer mecanismo de resistencia a la inhibición de EZH2 en el contexto de los cánceres mutantes ARID1A y un enfoque potencial paraevitar el problema "
Zhang y sus colegas descubrieron un cambio molecular que ocurre en el complejo proteico SWI / SNF, del cual ARID1A es un componente, en células de cáncer de ovario resistentes a la inhibición farmacológica EZH2. Debido a que el complejo SWI / SNF remodela la cromatina y modula la transcripción génica, estoel interruptor provoca un cambio en la expresión de un subconjunto de genes y la activación de factores que favorecen la supervivencia de las células tumorales.
Las dos proteínas involucradas en el cambio, a saber, SMARCA2 y SMARCA4, realizan funciones similares en el complejo pero no funcionan simultáneamente, cada una específica de ciertas condiciones, como los trabajadores en diferentes turnos. Los investigadores descubrieron que, aunque SMARCA4 es típicamente activoEn las células de cáncer de ovario, SMARCA2 hace su trabajo en las células resistentes a los inhibidores de EZH2. En consecuencia, varios genes que normalmente son reprimidos por SMARCA4 se expresan a un nivel más alto e impulsan la supervivencia celular al inhibir la muerte celular programada. El más relevante de estos genes es BCL2, encontró el Laboratorio Zhang.
De acuerdo con este hallazgo, un inhibidor de molécula pequeña de BCL2 eliminó las células de cáncer de ovario resistentes a la inhibición de EZH2 in vitro y causó la reducción de tumores establecidos por inyección de células resistentes en ratones. Esto dio como resultado una mejora significativa en la supervivencia de los portadores de tumoresratones.
"Descubrimos una estrategia terapéutica potencial para revertir la resistencia a la inhibición de EZH2 en el carcinoma de células claras de ovario", dijo Shuai Wu, Ph.D., primer autor del estudio e investigador postdoctoral en el Laboratorio Zhang. Nuestro estudio también sugiere queLa inhibición de BCL2 se puede usar en combinación con inhibidores de EZH2 para prevenir la aparición de resistencia ".
El estudio identificó un nuevo uso terapéutico para los inhibidores de BCL2, que están aprobados para el tratamiento del linfoma.
Los coautores incluyen al coautor principal Nail Fatkhutdinov, Takeshi Fukumoto, Benjamin G. Bitler, Pyoung Hwa Park, Andrew V. Kossenkov, Marco Trizzino, Hsin-Yao Tang, Alessandro Gardini y David W. Speicher de Wistar, yLin Zhang de la Universidad de Pennsylvania.
Este trabajo fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud / National Cancer Institute otorga R01CA160331, R01CA163377, R01CA202919, R00CA194318, R01CA131582, R50CA221838 y R50CA211199, y el Departamento de Defensa de EE. UU. OC140632P1 y OC150446.Subvención de apoyo del Centro de Cáncer P30 CA010815.
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Materiales proporcionado por El Instituto Wistar . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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