Investigadores pediátricos que estudian el trastorno sanguíneo potencialmente mortal La anemia de Fanconi FA han ideado un método para bloquear las señales biológicas anormales que provocan la enfermedad. Este hallazgo de prueba de concepto en animales y células madre de la sangre del cordón umbilical humano puede determinarbase para mejores tratamientos para niños con la enfermedad rara, con frecuencia mortal.
"Mostramos cómo, en la anemia de Fanconi, una proteína anormal interrumpe una vía de crecimiento clave y daña la capacidad de la médula ósea para producir células sanguíneas", dijo el líder del estudio Wei Tong, PhD, investigador de hematología en el Hospital Infantil de Filadelfia ".Los investigadores de la anemia de Fanconi no apreciaron previamente el papel de esta vía de crecimiento en la enfermedad. Debido a que los medicamentos para otras enfermedades pueden manipular esta vía, puede haber una oportunidad importante para desarrollar un nuevo tratamiento ".
Tong y sus colegas informaron estos hallazgos en línea el 25 de septiembre de 2018 en Comunicaciones de la naturaleza .
Debido a que las mutaciones genéticas hereditarias desencadenan una falla de la médula ósea que reduce los recuentos de glóbulos rojos en la anemia de Fanconi FA, hasta hace poco los niños con el trastorno rara vez vivían después de los 10 años. Tienen un alto riesgo de leucemia y algunos tumores sólidos.posibilidad de sobrevivir, la mayoría de los niños finalmente requieren un trasplante de médula ósea, pero incluso ese procedimiento es mucho más desafiante que en otras enfermedades.
FA resulta de un mal funcionamiento en los mecanismos de copia de ADN. Cada vez que una célula se divide, la información genética codificada en el ADN se replica y se distribuye a las células hijas. Los científicos han sabido durante años que la FA es causada por mutaciones en una de las 22 proteínas FA,que normalmente trabajan juntas para proteger la integridad de la información genética. Normalmente, las proteínas Fanconi son correctores ortográficos, detectan errores y daños, y detienen la maquinaria de copia si hay un problema. Esto es particularmente importante en la médula ósea, donde las células madre se dividen con frecuenciaa medida que generan nuevas células sanguíneas.
Si una mutación deshabilita el "corrector ortográfico", la maquinaria de replicación se atasca y se acumulan errores que finalmente dañan el ADN sin posibilidad de reparación. Desafortunadamente, intervenir para corregir el mecanismo de replicación es difícil. La terapia génica, que ha demostrado ser prometedora en otra sangretrastornos, requerirían extraer células de la médula ósea, corregirlas y trasplantarlas nuevamente al paciente, un proceso difícil para los pacientes con FA con células frágiles de la médula ósea.
El nuevo estudio sugiere un enfoque diferente para el problema. Los investigadores utilizaron un modelo de ratón de FA que carece de Fancd2, una proteína clave en la vía de FA. Al igual que los pacientes con FA, los ratones muestran daño en el ADN y actividad de las células madre sanguíneas deteriorada.Además, las células de la médula ósea no se trasplantan bien. Tong y sus colegas descubrieron que la inhibición de una proteína reguladora llamada Sh2b3 / Lnk restauró la capacidad de las células anormales de la médula ósea para trasplantar y crecer en el micrófono. La inhibición de Lnk también mejoró la proliferación y supervivencia decélulas sanguíneas y una integridad genómica mejorada de manera crucial.
"Esperábamos que inhibir Lnk restablecería la capacidad de las células FA para reparar el daño del ADN, pero este no fue el caso", dijo Tong. "En cambio, inhibir Lnk estabilizó la maquinaria de replicación estancada, permitiendo que las células afectadas continúen copiando ADN", y para evitar que pequeños errores caigan en cascada en una falla catastrófica "
Agregó, "El aspecto más emocionante de este descubrimiento es que Lnk es parte de una ruta de crecimiento bien conocida que puede ser manipulada por medicamentos existentes en otras enfermedades". Esa ruta, la ruta TPO / MPL / JAK2, ya esdirigido por eltrombopag y romiplostina para el trastorno sanguíneo púrpura trombocitopénica idiopática PTI, y eltrombopag para la anemia aplásica. Tong dijo que centrarse en esta vía de crecimiento finalmente puede abrir la puerta a mejores terapias para niños con anemia de Fanconi.
Tong y sus colegas continuarán explorando más a fondo los modelos animales de FA y las interacciones entre el gen LNK humano, su proteína asociada y las células madre formadoras de sangre. "Nuestro objetivo final es traducir nuestro conocimiento en tratamientos para Fanconianemia y para el problema más amplio de insuficiencia de la médula ósea ", concluyó.
Los Institutos Nacionales de Salud subvenciones HL095675, HL133828, CA174904, CA138835, CA180604-01 y HL139091 apoyaron esta investigación, al igual que el Fondo de Investigación de Anemia de Fanconi, el Departamento de Defensa, el Centro Basser para la Subvención de Ciencia del Equipo BRCA, elPremio Académico de la Sociedad de Linfoma de Leucemia y Premio de la Familia Patel.
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Materiales proporcionados por Hospital de Niños de Filadelfia . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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