Los científicos han descubierto una vulnerabilidad molecular previamente desconocida en dos tipos de cáncer raros, agresivos y difíciles de tratar, y dicen que es posible atacar esta debilidad con medicamentos específicos.
Reportando en Biología celular natural , los investigadores del Instituto del Cáncer Dana-Farber muestran que estos dos cánceres, el sarcoma sinovial y los tumores rabdoides malignos, dependen de una "máquina molecular" recién caracterizada llamada ncBAF, que desempeña un papel único en la regulación de la actividad genética.que los componentes que inhiben biológica y químicamente de ncBAF, que está compuesto por varias subunidades de proteínas únicas, perjudicaron específicamente la proliferación de dos tipos de líneas celulares de cáncer que comparten una interrupción común.
"Esta es una de las primeras sugerencias hacia una ruta de intervención terapéutica en estos cánceres agresivos e intratables", dijo Cigall Kadoch, PhD, del Instituto de Cáncer Dana-Farber, autor principal del informe en Nature Cell Biology ". Estos hallazgosidentifique nuevos objetivos específicos para el cáncer que también pueden extenderse a otros tipos de cáncer "
El sarcoma sinovial es un cáncer raro de tejidos blandos que generalmente se diagnostica en adultos jóvenes. Los tumores rabdoides malignos también son poco frecuentes, pero son muy agresivos y generalmente se desarrollan en niños menores de dos años. Pueden afectar el cerebro, los riñones y otrosórganos
El trabajo reciente del equipo de Kadoch y de otros grupos ha implicado a estas máquinas moleculares, llamadas complejos de remodelación de cromatina, en el desarrollo y mantenimiento del cáncer. Estos complejos son grupos de proteínas que remodelan la forma en que se empaqueta el ADN en una célula- y al hacerlo, ayuda a regular qué genes se activan y desactivan. Cada uno de los complejos está formado por numerosas subunidades de proteínas.
La investigación de Kadoch se ha centrado en una categoría de complejos de remodelación de cromatina conocida como la familia SWI / SNF. Hay tres tipos de complejos en la familia: cBAF, PBAF y ncBAF. Hace dos semanas, en Cell, el grupo Kadoch informóel orden de ensamblaje y la organización modular de estos complejos por primera vez Es importante destacar que estos remodeladores de cromatina viajan a varios lugares en el genoma del ADN dentro de la célula y regulan qué genes se activan y cuándo generar las proteínas de la célula necesarias en variosveces. Se estima que el 20 por ciento de los cánceres humanos están asociados con mutaciones en los genes que codifican las subunidades del complejo de remodelación de la cromatina, lo que resulta en la interrupción de la expresión génica y conduce al desarrollo de tumores.
En el estudio actual, los investigadores informan que el complejo ncBAF nc significa no canónico difiere de los otros dos complejos cBAF y PBAF en varias formas, incluso en qué parte del genoma actúa. Además, ncBAF esdiferente porque contiene dos subunidades, BRD9 y GLTSCR1, que no forman parte de ningún otro complejo y carecen de subunidades que se encuentran en otros complejos.
Lo más intrigante - y relevante para el cáncer - los investigadores encontraron que la función ncBAF es requerida específicamente por el sarcoma sinovial y los tumores rabdoides malignos para mantener su división y crecimiento celular. Debido a su dependencia en estos cánceres, el ncBAF se denomina "sintético"objetivo letal ", lo que sugiere que interrumpir el ncBAF podría ser un enfoque viable para tratar estos tumores.
Kadoch y sus colegas están particularmente interesados en la subunidad BRD9 del complejo ncBAF, porque existen sondas de moléculas pequeñas que pueden bloquear la actividad de BRD9, así como agentes experimentales, conocidos como degradadores de proteínas, que están diseñados para eliminar BRD9 de las células.
dice Kadoch. "Este fue un objetivo inesperado, y estos hallazgos ya se están explorando preclínicamente" con la esperanza de tratar los dos tipos de cáncer raros. Los primeros autores del trabajo son Brittany Michel, Andrew D'Avino y SethCassel.
La investigación fue apoyada en parte por NIH DP2 New Innovator Award # 1DP2CA195762-01, American Cancer Society Research Scholar Award RSG-14-051-01-DMC, y Pew-Stewart Scholars in Cancer Research Grant Award para CK, y NIHconcesión 5T32GM095450-04. Kadoch es un fundador científico, miembro de la Junta de Directores fiduciarios, miembro de la Junta de Asesoramiento Científico, accionista y consultor de Foghorn Therapeutics, Inc.
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Materiales proporcionado por Instituto del Cáncer Dana-Farber . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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