En la última década hemos aprendido que miles de millones de personas portan un espectro misterioso en su ADN que aumenta fuertemente su riesgo de enfermedades cardiovasculares que amenazan la vida, como ataques cardíacos, aneurismas o accidentes cerebrovasculares, sin importar la dieta, el ejercicio o el régimen médicoellos siguen.
Ahora, los científicos de Scripps Research han hecho un gran avance al desvelar este misterio médico al cortar con precisión al culpable del ADN del genoma, lo que previene las anormalidades de las células de los vasos sanguíneos relacionadas con estas enfermedades devastadoras.
Sorprendentemente, también encuentran que esta región de ADN ampliamente prevalente pero poco conocida puede orquestar una red nefasta de más de un tercio de todos los genes conocidos por aumentar el riesgo de enfermedad arterial coronaria, abriendo la puerta a un nuevo conjunto de tratamientos de precisión dirigidos a las célulasde la pared de los vasos sanguíneos.
En un artículo publicado el 6 de diciembre de 2018, en Celda , los investigadores informan que un gran bloque de ADN, conocido como el haplotipo de riesgo cardiovascular 9p21.3, causa anormalidades en las células musculares lisas vasculares, las células en las paredes de los vasos sanguíneos que normalmente les permiten expandirse y contraerse. Estas células tambiénpuede funcionar mal y contribuir a placas que obstruyen los vasos sanguíneos, lo que lleva a ataques cardíacos y derrames cerebrales.
"Hemos sabido durante más de una década que el haplotipo 9p21.3 era el riesgo genético más influyente para los casos de enfermedades cardiovasculares, lo que representa un asombroso 10-15 por ciento de los casos en los Estados Unidos por año. Pero,hasta ahora hemos estado a oscuras sobre lo que podría estar haciendo para causar esto ", dice Kristin Baldwin, profesora de Scripps Research y autora principal del nuevo artículo." Ahora, con evidencia sólida que sugiere que el haplotipo 9p21.3 socavala estabilidad y la función de las células musculares vasculares, podríamos haber abierto una nueva ruta a las intervenciones que podrían afectar a millones de personas en todo el mundo ".
La enfermedad cardiovascular, un término genérico para enfermedad cardíaca, accidente cerebrovascular y otras afecciones que afectan el corazón y los vasos sanguíneos, es la principal causa de mortalidad en el mundo, lo que resulta en alrededor de 18 millones de muertes en todo el mundo cada año, según la Organización Mundial de la SaludEstas enfermedades a menudo provienen de la aterosclerosis, una acumulación de placas dentro de los vasos que pueden bloquear el flujo sanguíneo y causar erupciones en las paredes de los vasos.
Varios factores ponen a las personas en mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares, incluyendo colesterol alto, presión arterial alta, tabaquismo, obesidad e inactividad. En los últimos años, los estudios genómicos han descubierto una serie de riesgos predominantemente genéticos para la enfermedad cardiovascular.El haplotipo 9p21.3 fue la primera región común del genoma asociada con un mayor riesgo de enfermedad de las arterias coronarias, una enfermedad que daña los vasos que llevan sangre al corazón, y también aumenta las posibilidades de enfermedades relacionadas, como aneurismas y derrames cerebrales.la causa genética conocida más impactante de enfermedad cardiovascular en todo el mundo.
Aunque los investigadores sabían que el haplotipo estaba relacionado con un mayor riesgo de enfermedad, precisamente lo que sucedía en los cuerpos de las personas seguía siendo una especulación. Un obstáculo es que el haplotipo de riesgo de enfermedad se encuentra solo en humanos, con poca similitud con las regiones en ratones u otrosanimales de laboratorio. Otro desafío es que esta región no alberga ningún gen tradicional de codificación de proteínas, lo que dificulta predecir lo que podría hacer.
"Llamamos a estas regiones 'desiertos genéticos', y en el pasado fueron descuidados en la investigación porque la gente pensaba que era ADN 'basura'", dice Ali Torkamani, coautor del artículo y profesor asociado en Scripps Research ydirector de informática del genoma en el Instituto de Traducción Scripps Research. "Con los rápidos avances en la secuenciación y análisis del genoma, estamos descubriendo que estas regiones con frecuencia juegan papeles críticos en la aparición de enfermedades".
Para superar los obstáculos de la investigación, Baldwin y su equipo querían producir células de vasos sanguíneos humanos en un plato y luego interrogarlas genéticamente mediante la edición del genoma. Recolectaban sangre de personas que tenían las versiones de alto o bajo riesgo delhaplotipo y reprogramado en células madre pluripotentes inducidas. En esta etapa, las células podrían adaptarse genéticamente utilizando tijeras moleculares especializadas, llamadas nucleasas TALE, para eliminar las versiones benignas o promotoras de riesgo de este ADN de las células donantes afectadas y no afectadas. A continuación, persuadieronlas células madre editadas se convirtieron en células vasculares del músculo liso y las estudiaron en detalle utilizando perfiles de genes de alta resolución y métodos de bioingeniería.
El equipo de investigación de Scripps descubrió que las células de individuos de alto riesgo mostraban un conjunto inusualmente amplio de anormalidades, y las células de riesgo afectaban a más de 3000 genes, casi el 10 por ciento del catálogo total de genes humanos.los genes sugirieron que las células musculares podrían ser deficientes en funciones clave relacionadas con la enfermedad. Cuando esto fue probado por el laboratorio del profesor Adam Engler en UC San Diego, su equipo descubrió que los VSMC maduros de alto riesgo eran debiluchos en comparación con las células de bajo riesgo,contraerse con mucha menos fuerza y menos capacidad de aferrarse a su entorno que las células musculares vasculares de bajo riesgo.
Luego, el grupo Baldwin preguntó si estos 3000 genes podrían ayudar a desmitificar la influencia de alrededor de otros 100 genes recientemente vinculados al riesgo de enfermedad coronaria. Inesperadamente, las células de alto riesgo mostraron cambios en más de un tercio de estos 38, lo que sugiere que el haplotipo 9p21.3 de alguna manera interactúa o incluso controla esta red de genes.
Profundizando más profundamente, el grupo identificó un potencial regulador maestro clave ANRIL, que en sí mismo es miembro de una clase enigmática de genes que no producen proteínas, sino que genera moléculas genéticas llamadas ARN largos no codificantes. Se dieron cuenta de quelas células de riesgo tenían niveles más altos de varias formas cortas de ANRIL. Cuando agregaron estos ARN de ANRIL cortos a las células sanas, desarrollaron firmas clave de la enfermedad, lo que indica que estos ARN de ANRIL pueden ser conductores principales del cambio entre estados celulares sanos y promotores de enfermedades encélulas musculares vasculares.
"Este estudio demuestra el poder de la edición del genoma de las células madre pluripotentes para estudiar el riesgo genético humano de enfermedad, especialmente cuando los riesgos se encuentran en regiones humanas o desiertos genéticos", dice Valentina Lo Sardo, científica del personal de Scripps Research y primer autor.en el artículo de Cell. "Nuestros hallazgos no solo proporcionan información sobre cómo el haplotipo 9p21.3 de alto riesgo socava la salud vascular, sino que también ofrecen una nueva vía para estudiar y enfocarse en las redes reguladoras de genes ampliamente involucradas en la enfermedad de las arterias coronarias".
"Es notable que una región de nuestro genoma pueda tener un impacto tan significativo en las características funcionales y genéticas de estas células de los vasos sanguíneos", dice Eric Topol, MD, coautor del artículo, cardiólogo y vicepresidente ejecutivode Scripps Research. "Puede ser un desierto de genes sin ninguna función de codificación de proteínas, pero su impacto en la enfermedad es extraordinario. Ahora que sabemos su papel en dañar la pared vascular, estamos en un mejor lugar para encontrar nuevas formas de prevenireso."
Otros autores sobre la presentación del papel del haplotipo de riesgo cardiovascular más impactante a través de la edición del haplotipo fueron Pavel Chubukov, William Ferguson, Aditya Kumar, Evan L.Teng, Michael Duran, Gregory Cost, Lei Zhang, Adam J. Engler y Fyodor Urnov.Esta investigación fue apoyada por los Institutos Nacionales de Salud CTSA; 5 UL1 RR025774; U01 HL107436, U54GM114833.
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Materiales proporcionado por Instituto de Investigación Scripps . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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