Los fagocitos, como los macrófagos y los neutrófilos, contienen múltiples lisosomas, que poseen una variedad de enzimas digestivas. Tras la estimulación, los fagocitos secretan estas enzimas digestivas a través de un proceso llamado exocitosis lisosómica para lisar patógenos externos o células tumorales. Un equipo de investigación identificó a Myoferlin como unregulador crítico de este proceso. Además, descubrieron que juega un papel importante en la inducción de daño celular por los fagocitos durante la inflamación.
Los lisosomas están llenos de más de 50 enzimas hidrolíticas diferentes, que son capaces de digerir la mayoría de los componentes celulares. En particular, los fagocitos activados secretan enzimas lisosomales con actividad citotóxica contra patógenos externos o células tumorales, induciendo heterolisis. Sin embargo, los mecanismos moleculares que regulan el lisosomala exocitosis de los fagocitos sigue siendo en gran medida desconocida. En varios tipos de células, las proteínas transmembrana que poseen dominios C2, como Munc13-4 y synaptotagmin-VII, están presentes en la membrana lisosómica y se sabe que regulan el Ca 2+ exocitosis lisosómica activada. Los dominios C2 median Ca 2+ dependiente de la unión a la fosfatidilserina PS en la valva interna de la membrana plasmática, que es un proceso crítico para la fusión de la membrana. Myoferlin es una proteína transmembrana tipo II con siete dominios C2 en su región citoplasmática. El primer dominio C2 C2Adominio se une a PS de una manera dependiente de calcio. Myoferlin se identificó por primera vez como una proteína expresada en la membrana plasmática de los mioblastos en fusión y desde entonces se ha implicado en la reparación de las membranas plasmáticas lesionadas. Ca inducida por lesiones 2+ la afluencia a través de las lesiones de membrana desencadena la endocitosis y la generación de vesículas endocitosadas que expresan myoferlin, que se fusionan con la membrana lesionada para producir un parche de membrana. Esta característica de myoferlin condujo a la hipótesis de que podría ser un regulador de la exocitosis lisosómica dependiente de calcio porfagocitos
Descubrimos que myoferlin estaba altamente expresado por los macrófagos y se localizaba en lisosomas. El análisis de las células transformadas que expresan shRNA contra myoferlin demostró que las células de demolición de myoferlin contenían significativamente más lisosomas y vesículas citoplasmáticas llenas de escombros y materiales membranosos adicionales en comparación con las células de control.la cantidad de enzima lisosómica secretada después de la estimulación con calcio se vio significativamente afectada por la eliminación de myoferlin, pero se restableció reexpresando la proteína myoferlin. De manera similar, los macrófagos de myoferlin - / - los ratones también mostraron acumulación de lisosomas y reducción de la secreción de enzimas lisosómicas después de varios estímulos de calcio. La inyección de BioParticles de Escherichia coli en ratones de control aumentó la cantidad de enzimas lisosomales en el líquido peritoneal ascitis, que se inhibió myoferlin - / - ratones. Además, el líquido peritoneal tuvo un efecto citotóxico cuando se agregó a los medios de cultivo de células tumorales, que también se atenuó myoferlin - / - ratones, de acuerdo con la cantidad de enzima lisosomal presente.
Este estudio revela que myoferlin es un Ca 2+ regulador dependiente de la exocitosis lisosómica de los fagocitos. Como los autolisosomas llenos de escombros acumulados en las células de demolición de myoferlin, especulamos que myoferlin en los autolisosomas podría promover la expulsión de escombros no digeribles generados dentro de los autolisis a través de la exocitosis.contra las células diana p. ej., patógenos y células tumorales, conocidas como citotoxicidad mediada por células dependientes de anticuerpos ADCC. Estos anticuerpos activan los receptores Fc para activar la vía de señalización que induce el Ca 2+ exocitosis lisosomal dependiente. En particular, los neutrófilos tienen una actividad ADCC particularmente fuerte, durante la cual secretan grandes cantidades de moléculas citotóxicas, incluidas enzimas hidrolíticas, metabolitos oxidativos y péptidos de defensa del huésped como las defensinas. Por lo tanto, sería útil estudiar si myoferlinTambién regula la liberación de estas moléculas de los neutrófilos. Además, nuestra demostración de que la deficiencia de myoferlin disminuyó la citotoxicidad de los fagocitos es clínicamente importante y puede facilitar el desarrollo de nuevos enfoques terapéuticos basados en la exocitosis lisosómica mediada por myoferlin.
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Materiales proporcionado por Universidad de Kanazawa . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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