Mutaciones en un gen conocido como factor regulador de interferón 6 IRF6 que causan labio leporino y paladar hendido también están implicados en defectos del tubo neural como la espina bífida, sugiere una investigación realizada por un equipo de estudio internacional publicado en línea el 25 de enero de 2019, en Genética molecular humana .
En las primeras semanas de desarrollo fetal, las curvas de la placa neural crean un tubo neural que, una vez cerrado, se convierte en el cerebro fetal y la médula espinal fetal. Los defectos del tubo neural, que pueden variar de leves a severos, se caracterizan por un desarrollo incompletodel cerebro, la médula espinal o las meninges. Estos defectos pueden potencialmente provocar parálisis o incluso la muerte fetal o neonatal. Según los Institutos Nacionales de Salud, la espina bífida, que afecta la médula espinal, es el defecto del tubo neural más común en los EE. UU., afectando hasta 2,000 bebés cada año.
"A pesar de su alta frecuencia, la espina bífida sigue siendo uno de los defectos de nacimiento estructurales menos entendidos", dice Brian C. Schutte, profesor asociado de Microbiología y Genética Molecular, Pediatría y Desarrollo Humano en la Universidad Estatal de Michigan y autor principal del estudio ".Existe una fuerte evidencia de que los factores genéticos son la causa principal de tales defectos congénitos estructurales, pero en la mayoría de los casos, se desconoce la causa. El estudio de nuestro equipo es la primera investigación publicada que demuestra que las variantes de ADN en el gen IRF6 puede causar espina bífida ", dice Schutte.
Además, el equipo de investigación identificó un mecanismo para explicar cómo se modifica IRF6 conduce a defectos del tubo neural. Este mecanismo se vincula IRF6 función para otros dos genes, conocido como Factor de transcripción AP2A TFAP2A y Grainyhead Like 3 GRHL3 : también se sabe que son necesarios para el desarrollo del tubo neural, el labio y el paladar.
"Estamos todos a la caza por las razones cuando, cómo y por qué ocurren los defectos de nacimiento", agrega Youssef A. Kousa, MS, DO, Ph.D., investigador clínico en la División de Neurología Infantil en Children's NationalHealth System y el autor principal del estudio. "Nuestro principal objetivo es la prevención. Este documento es un avance significativo porque nuestro equipo ha identificado un grupo de genes que pueden contribuir a tipos muy comunes de defectos congénitos: defectos craneofaciales y del tubo neural."
La odisea científica es un maravilloso ejemplo de casualidad. Kousa, que luego trabajaba en el laboratorio de Schutte, estaba estudiando los efectos de una nueva cepa modelo mutante experimental en el desarrollo del paladar. Pero un día, entró en la oficina de Schutte con un preclínico deformadoembrión y dijo: "Brian, mira esto!"
"Suceden cosas extrañas en biología", respondió Schutte y le aconsejó que regresara si sucediera nuevamente. Menos de dos semanas después, Kousa regresó con varios de los embriones preclínicos deformados y dijo: "Está bien, Brian. Sucedió nuevamente"
En cuestión de horas, Kousa había descubierto una investigación publicada recientemente que incluía una imagen de un embrión preclínico afectado de manera similar. Luego, la pareja esbozó las posibles vías genéticas que se cruzan, mientras pensaban en la infinidad de formas de terminar con ese fenotipo específico. Inicialmente, probaron suhipótesis en modelos experimentales y eventualmente corroboraron hallazgos a través de estudios genéticos humanos. Los estudios humanos solo podían realizarse mediante colaboraciones. Schutte compartió sus observaciones iniciales con investigadores de genética humana diseminados por todo el país. Esos laboratorios acordaron generosamente probar si las variantes de ADN estaban incluidas IRF6 se asociaron con defectos del tubo neural en muestras de pacientes que habían recolectado durante décadas de investigación.
El equipo encontró eso Tfap2a , Irf6 y Grhl3 son componentes de una red reguladora de genes necesarios para la neurulación, un proceso de plegado que resulta en la flexión del tubo neural y luego se fusiona para convertirse en la base del sistema nervioso del embrión, desde el cerebro hasta la médula espinal.
"Dado que esta red también es necesaria para la formación del labio, el paladar, las extremidades y la epidermis, que se desarrollan en diferentes momentos y lugares durante la embriogénesis, sugerimos que Tfap2a - Irf6 - Grhl3 la red es una vía fundamental para múltiples procesos morfogenéticos ", escriben los investigadores.
El factor regulador de interferón 6 funciona mejor cuando no hay demasiada expresión ni muy poca. Sobreexpresión de Irf6 suprime la proteína de activación del factor de transcripción 2A y Grainyhead Like 3, causando exencefalia, un defecto del tubo neural caracterizado por la ubicación del cerebro fuera del cráneo. Modelos experimentales contraintuitivos que tenían muy poco Irf6 también terminó con niveles reducidos de Tfap2a y Grhl3 que condujo a un defecto de nacimiento estructural, pero en el extremo opuesto del tubo neural.
Para probar si los hallazgos del modelo experimental eran ciertos en humanos, secuenciaron muestras de personas que tenían espina bífida y anencefalia, el raro defecto de nacimiento que Kousa detectó en los modelos experimentales, y encontraron IRF6 la función se conservó en las personas. Debido a la complejidad genética de estos defectos congénitos y los desafíos inherentes a la recolección de muestras de casos de defectos congénitos graves, se invitó a muchos equipos de investigación a participar en el estudio.
Como testimonio de su colegialidad, los investigadores de la Universidad de Stanford, la Universidad de Texas en Austin, la Universidad de Iowa, la Universidad de Texas en Houston y la Universidad de Duke acordaron compartir muestras preciosas del Programa de Monitoreo de Defectos de Nacimiento de California, de la Base Hereditaria de NeuralEstudio de defectos de tubo y de sus propias colecciones de muestras institucionales.
"A medida que mejoramos en la medicina personalizada, podríamos utilizar esta información para algún día ayudar a aconsejar a las familias sobre sus propios factores de riesgo y protección", agrega Kousa. "Si podemos identificar la vía genética, también podríamos ser capaces demodifíquelo para prevenir un defecto de nacimiento. Por ejemplo, la suplementación prenatal con ácido fólico ha llevado a una disminución en los bebés que nacen con defectos del tubo neural, pero no todos los defectos del tubo neural son sensibles al ácido fólico. Este conocimiento nos ayudará a desarrollar una base individualintervenciones "
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Materiales proporcionados por Sistema Nacional de Salud Infantil . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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