Una sola proteína que se comporta mal, llamada TDP-43, está detrás del 97 por ciento de los casos de esclerosis lateral amiotrófica ELA y el 45 por ciento de los diagnósticos de demencia frontotemporal. También se encuentra en el 80 por ciento de la encefalopatía traumática crónica y el 60 por ciento de la enfermedad de Alzheimercasos de enfermedad. Ahora, los investigadores de la Universidad de Pittsburgh han encontrado una manera de atrapar el TDP-43 para que no forme grumos tóxicos que puedan causar neurodegeneración.
Un nuevo estudio, publicado hoy en neurona , muestra cómo se puede recrear la patología de TDP-43 en el laboratorio, y cómo un oligonucleótido, una hebra corta de ARN, hecho para imitar el mecanismo de protección natural de las células puede rescatar a las neuronas de la acumulación de TDP-43.
"El problema es que la gran mayoría de los pacientes con trastornos neurodegenerativos no tienen mutaciones específicas", dijo el autor principal Christopher Donnelly, Ph.D., profesor asistente de neurobiología y director científico del Centro LiveLikeLou para la Investigación de la ELA en la Universidad dePittsburgh Brain Institute. "En lugar de apuntar al gen que causa la enfermedad en un subconjunto de pacientes, apuntamos a las proteínas que se agrupan en casi todos ellos. Eso nunca se había hecho antes".
Primero, Donnelly y su equipo tuvieron que reproducir la patología TDP-43 en células humanas cultivadas, una "enfermedad en un plato", por lo que desarrollaron un sistema que utiliza pulsos de luz para juntar estas proteínas en pequeñas bolitas venenosas.el método fue tan efectivo que pudieron ver morir las células justo delante de sus ojos.
Mirando más de cerca, el equipo de Donnelly descubrió que esta técnica funcionaba solo cuando faltaban los socios de unión al ARN TDP-43.
Estos socios de unión a ARN se unen con la proteína TDP-43, evitando que forme grumos. Eso es lo que protege a las células normales contra la acumulación tóxica de TDP-43, dijo Donnelly.
Inspirándose en este mecanismo de defensa natural, el equipo de Donnelly creó oligonucleótidos dirigidos a TDP-43 que imitan la acción de sus socios de unión a ARN.
"Los llamamos 'cebo-oligonucleótidos'", dijo Donnelly. "Si estás pescando, estás tratando de usar cebo para atrapar a los peces. En nuestro caso, vamos a dejar el cebo allí para la proteína extra"para evitar que se agrupen ".
Y funcionó. Cebar las proteínas TDP-43 evitó la agregación y evitó que las células murieran.
Este mismo enfoque de "enfermedad en un plato" también podría aplicarse a otras proteínas notorias por sus grupos neurotóxicos, como Tau en Alzheimer y? -Sinucleína en la enfermedad de Parkinson, dijo Donnelly. Ellos también pueden tener "cebo" naturalexplotar.
Pero en este punto, señaló Donnelly, es importante recordar que cualquier terapia desarrollada en el plato debe probarse en experimentos con animales y ensayos clínicos en humanos antes de que esté ampliamente disponible.
La parte alentadora es que el oligonucleótido de Donnelly no sería el primero en pasar por ese proceso. Uno de esos medicamentos, dirigido a la mutación genética detrás de la atrofia muscular espinal, ya está en el mercado, y dos más para la ELA se están abriendo camino a través de la clínicaensayos
Lo que hace diferente a Donnelly es que su oligonucleótido sería el primero en apuntar directamente a la agregación de proteínas, un enfoque que tiene el potencial de ayudar a muchas personas.
"Parece ser lo mismo que sucede en todas estas enfermedades", dijo el autor principal Jacob Mann, un estudiante graduado en el laboratorio de Donnelly. "Por qué es eso, todavía no lo sabemos, pero si podemos alcanzar esa convergenciaapunte y pare allí, creemos que sería aplicable a muchos pacientes ".
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Materiales proporcionados por Universidad de Pittsburgh . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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