El virus de la inmunodeficiencia humana VIH ya no es una sentencia de muerte, pero la cura sigue siendo difícil. Si bien las terapias actuales pueden manejar con éxito la infección activa, el virus puede sobrevivir en los depósitos de tejidos, incluidas las células de macrófagos, que juegan un papel importante enel sistema inmune.
David Russell, profesor de biología de infecciones de William Kaplan en la Facultad de Medicina Veterinaria, y su equipo de investigación en el Departamento de Microbiología e Inmunología han identificado un nuevo ángulo de ataque que podría erradicar estas células reservorias virales, mientras deja células sanasintacto
En su estudio, publicado el 27 de marzo en Actas de la Academia Nacional de Ciencias , el equipo de Russell, dirigido por el primer autor y compañero postdoctoral Saikat Boliar, describe cómo un regulador genético llamado SAF ayuda a los macrófagos infectados por el VIH a evitar la muerte celular. Después de bloquear el SAF en las células infectadas por el VIH, los investigadores descubrieron que estas células reservorias se-destruido
"Todos estábamos sorprendidos por la especificidad de la muerte celular", dijo Russell. "Solo las células infectadas mueren, mientras que las células espectadoras, expuestas al mismo tratamiento con la misma dosis, no mostraron ninguna muerte".
Si bien los macrófagos, las células inmunes que consumen entidades extrañas en el cuerpo, son útiles para combatir ciertos microbios, proporcionan el agujero perfecto para el VIH. Algunos investigadores creen que estos macrófagos infectados son los reservorios de la infección persistente por el VIH.
"Los medicamentos actuales contra el VIH funcionan realmente bien en la infección activa, pero son los depósitos de tejido los que son el problema", explicó Russell. "Estos sitios de virus persistentes son resistentes a todas las terapias actuales".
Russell, Boliar y sus colegas querían investigar qué mecanismos celulares estaban en juego que ayudaban a mantener vivos a los macrófagos infectados, y los investigadores centraron su atención en los ARN largos no codificantes lncRNA, elementos de codificación genética que activan o desactivan los genes, perono se traducen directamente en proteínas mismas.
"Estábamos interesados en los ARN de larga no codificación porque se los conoce como 'reguladores maestros' de las vías celulares, y realmente no se los había observado sistemáticamente en la infección por VIH", dijo Russell.
El equipo examinó un panel de 90 lncRNA bien caracterizados en tres poblaciones distintas de macrófagos humanos: células sanas, células infectadas por VIH y células "espectadoras", aquellas que habían estado expuestas al VIH pero no infectadas.
Los investigadores encontraron que la SAF era más frecuente en los macrófagos infectados por el VIH. Estudios anteriores encontraron que la SAF previno la autodestrucción en las células. Russell y su equipo sospecharon que la SAF estaba protegiendo a los macrófagos infectados por el VIH de morir.
Para probar esta teoría, el equipo bloqueó la acción de SAF utilizando otro ARN no codificante llamado ARN interferente pequeño siRNA, que degrada eficazmente los ARN específicos como el SAF. Los investigadores silenciaron el SAF en las poblaciones de macrófagos sanos, infectados y observadores;las células infectadas se autodestruyen repentinamente, mientras que las células sanas y espectadoras permanecen indemnes.
"Esto nos mostró que cuando las células están infectadas con el VIH, el virus altera la expresión larga de ARN no codificantes en esa célula", dijo Russell. Esto explicaría por qué las células espectadoras que están expuestas a los viriones del VIH, pero en realidad no están infectadas porellos, no tienen la misma respuesta.
Este descubrimiento aprovecha un nuevo ángulo para curar el VIH: destruir selectivamente las células infectadas persistentemente. El equipo de Russell está ansioso por explotarlo para posibles terapias.
"Planeamos hacer un análisis de drogas para detectar compuestos que conducen a las células infectadas por el VIH a la muerte celular programada", dijo Russell. El equipo comenzará buscando inhibidores de la SAF, pero también buscará otras moléculas que erradican efectivamente las células del reservorio a través de otrosmecanismos.
Los coautores incluyen al estudiante de doctorado David Gludish, del laboratorio Russell, e investigadores del Programa de Investigación Clínica Malawi-Liverpool-Wellcome Trust.
Este trabajo fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de Cornell . Original escrito por Lauren Cahoon Roberts. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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