Los investigadores del MIT realizaron el primer análisis exhaustivo de los genes que se expresan en células cerebrales individuales de pacientes con enfermedad de Alzheimer. Los resultados permitieron al equipo identificar vías celulares distintivas que se ven afectadas en las neuronas y otros tipos de células cerebrales.
Este análisis podría ofrecer muchos posibles nuevos objetivos farmacológicos para el Alzheimer, que afecta a más de 5 millones de personas en los Estados Unidos.
"Este estudio proporciona, en mi opinión, el primer mapa para analizar todos los procesos moleculares que se alteran en la enfermedad de Alzheimer en cada tipo de célula que ahora podemos caracterizar de manera confiable", dice Manolis Kellis, profesor de informáticaScience y miembro del Laboratorio de Ciencias de la Computación e Inteligencia Artificial del MIT y del Instituto Broad del MIT y Harvard: "Abre una era completamente nueva para comprender el Alzheimer".
El estudio reveló que un proceso llamado mielinización axonal se interrumpe significativamente en pacientes con Alzheimer. Los investigadores también encontraron que las células cerebrales de hombres y mujeres varían significativamente en la forma en que sus genes responden a la enfermedad.
Kellis y Li-Huei Tsai, director del Instituto Picower de Aprendizaje y Memoria del MIT, son los autores principales del estudio, que aparece en la edición en línea del 1 de mayo de Naturaleza . Postdocs del MIT Hansruedi Mathys y Jose Davila-Velderrain son los autores principales del artículo.
Análisis unicelular
Los investigadores analizaron muestras de cerebro post mortem de 24 personas que exhibían altos niveles de patología de la enfermedad de Alzheimer y 24 personas de edad similar que no tenían estos signos de enfermedad. Todos los sujetos formaban parte del Estudio de Órdenes Religiosas, un estudio longitudinal deenvejecimiento y enfermedad de Alzheimer. Los investigadores también tenían datos sobre el rendimiento de los sujetos en las pruebas cognitivas.
El equipo del MIT realizó una secuenciación de ARN de una sola célula en aproximadamente 80,000 células de estos sujetos. Estudios previos de expresión génica en pacientes con Alzheimer han medido los niveles generales de ARN de una sección de tejido cerebral, pero estos estudios no distinguen entre tipos de células,que puede enmascarar los cambios que ocurren en tipos de células menos abundantes, dice Tsai.
"Queríamos saber si podríamos distinguir si cada tipo de célula tiene patrones de expresión génica diferencial entre tejido cerebral sano y enfermo", dice ella. "Este es el poder del análisis a nivel de células individuales: usted tiene la resolución para realmentever las diferencias entre todos los diferentes tipos de células en el cerebro "
Utilizando el enfoque de secuenciación de células individuales, los investigadores pudieron analizar no solo los tipos de células más abundantes, que incluyen neuronas excitadoras e inhibidoras, sino también células cerebrales no neuronales más raras, como oligodendrocitos, astrocitos y microglia.Los investigadores descubrieron que cada uno de estos tipos de células mostraba diferencias de expresión génica distintas en pacientes con Alzheimer.
Algunos de los cambios más significativos ocurrieron en genes relacionados con la regeneración de axones y la mielinización. La mielina es una envoltura grasa que aísla a los axones, ayudándoles a transmitir señales eléctricas. Los investigadores encontraron que en las personas con Alzheimer, los genes relacionados con la mielinización se vieron afectadostanto en las neuronas como en los oligodendrocitos, las células que producen mielina.
La mayoría de estos cambios específicos de tipo celular en la expresión génica ocurrieron temprano en el desarrollo de la enfermedad. En etapas posteriores, los investigadores encontraron que la mayoría de los tipos celulares tenían patrones muy similares de cambio en la expresión génica. Específicamente, la mayoría de las células cerebrales aparecierongenes relacionados con la respuesta al estrés, la muerte celular programada y la maquinaria celular requerida para mantener la integridad de la proteína.
diferencias de sexo
Los investigadores también descubrieron correlaciones entre los patrones de expresión génica y otras medidas de la gravedad de la enfermedad de Alzheimer, como el nivel de placas amiloides y ovillos neurofibrilares, así como las deficiencias cognitivas. Esto les permitió identificar "módulos" de genes que parecen estar relacionados condiferentes aspectos de la enfermedad.
"Para identificar estos módulos, diseñamos una estrategia novedosa que implica el uso de una red neuronal artificial y que nos permitió aprender los conjuntos de genes que están vinculados a los diferentes aspectos de la enfermedad de Alzheimer en una forma completamente imparcial basada en datosmoda ", dice Mathys." Anticipamos que esta estrategia será valiosa para identificar también los módulos genéticos asociados con otros trastornos cerebrales ".
El hallazgo más sorprendente, dicen los investigadores, fue el descubrimiento de una diferencia dramática entre las células cerebrales de pacientes con Alzheimer masculinos y femeninos. Descubrieron que las neuronas excitadoras y otras células cerebrales de pacientes masculinos mostraban cambios de expresión génica menos pronunciados en el Alzheimer que las célulasde individuos femeninos, a pesar de que esos pacientes mostraron síntomas similares, incluyendo placas amiloides y deficiencias cognitivas. Por el contrario, las células cerebrales de pacientes femeninas mostraron cambios de expresión génica dramáticamente más severos en la enfermedad de Alzheimer y un conjunto expandido de vías alteradas.
"Fue entonces cuando nos dimos cuenta de que estaba sucediendo algo muy interesante. Simplemente nos sorprendió", dice Tsai.
Hasta ahora, no está claro por qué existe esta discrepancia. La diferencia de sexo fue particularmente marcada en los oligodendrocitos, que producen mielina, por lo que los investigadores realizaron un análisis de la materia blanca de los pacientes, que se compone principalmente de axones mielinizados. Utilizando un conjuntoEn los estudios de resonancia magnética de 500 sujetos adicionales del grupo de Estudio de Órdenes Religiosas, los investigadores encontraron que las mujeres con déficit de memoria severos tenían mucho más daño a la materia blanca que los sujetos masculinos.
Se necesitan más estudios para determinar por qué los hombres y las mujeres responden de manera tan diferente a la enfermedad de Alzheimer, dicen los investigadores, y los hallazgos podrían tener implicaciones para desarrollar y elegir tratamientos.
"Existe una creciente evidencia clínica y preclínica de un dimorfismo sexual en la predisposición a la enfermedad de Alzheimer, pero no se conocen mecanismos subyacentes. Nuestro trabajo apunta a procesos celulares diferenciales que involucran células mielinizantes no neuronales como potencialmente potencialmente importantes. Será clave para entenderaveriguar si estas discrepancias protegen o dañan las células cerebrales solo en uno de los sexos, y cómo equilibrar la respuesta en la dirección deseada en el otro ", dice Davila-Velderrain.
Los investigadores ahora están utilizando modelos de células madre pluripotentes inducidas por ratones y humanos para estudiar más a fondo algunas de las vías celulares clave que identificaron como asociadas con el Alzheimer en este estudio, incluidas aquellas involucradas en la mielinización. También planean realizar análisis de expresión génica similarespara otras formas de demencia relacionadas con la enfermedad de Alzheimer, así como otros trastornos cerebrales como la esquizofrenia, el trastorno bipolar, la psicosis y diversas demencias.
La investigación fue financiada por los Institutos Nacionales de Salud, la Fundación JBP y la Fundación Nacional de Ciencias de Suiza.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Instituto de Tecnología de Massachusetts . Original escrito por Anne Trafton. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Referencia del diario :
Cite esta página :