Investigadores del Instituto Hubrecht y la Universidad de Radboud han desarrollado un modelo humano en el que usan organoides, o mini órganos, para estudiar la función de genes específicos que están mutados en el cáncer de hígado. Al usar este método, han encontrado mutaciones en BAP1, un gen comúnmente mutado en el cáncer de hígado, cambia el comportamiento de las células, lo que puede aumentar su probabilidad de ser invasivas. Sus resultados se publicaron en la revista científica Célula madre celular el 23 de mayo
Organoides e investigación del cáncer
Los organoides son mini órganos que se pueden cultivar en el laboratorio, a partir de un pedazo muy pequeño de tejido derivado de una variedad de órganos. Se han utilizado en la investigación del cáncer durante algunos años, principalmente comparando los organoides derivados de órganos sanos con aquellosderivado de tumores. Sin embargo, este enfoque no es adecuado para investigar la función y el papel de genes específicos que ya se sabe que están mutados en el cáncer. Para aprender más sobre la formación de tumores, era necesario un modelo limpio en el que los organoidescon y sin tales mutaciones se pueden comparar.
nuevo modelo
Los investigadores desarrollaron un nuevo modelo en el que los organoides del hígado humano sano se alteran genéticamente utilizando unas tijeras moleculares llamadas CRISPR / Cas9, para estudiar la función de la alteración genética en la formación de tumores ". Estudiar la función de tales mutaciones en la formación de tumores esespecialmente importante en el cáncer de hígado ", dice Benedetta Artegiani, una de las investigadoras," ya que es un tipo de cáncer muy heterogéneo: se encuentra una amplia variedad de mutaciones en diferentes genes en diferentes pacientes ". Hasta ahora, la función de muchos deestos genes en el desarrollo de tumores siguen siendo desconocidos. Por lo tanto, el modelo recientemente desarrollado es una herramienta valiosa para abordar la función de genes específicos en la formación de cáncer de hígado.
BAP1
El modelo fue explotado para arrojar luz sobre la función de BAP1, un gen que está mutado en aproximadamente el 15-20% de los pacientes con cáncer de hígado y cuyo papel específico en el desarrollo de tumores hepáticos hasta ahora sigue siendo desconocido. Los investigadores encontraron que los organoidesen el que BAP1 estaba mutado tenía características muy diferentes en comparación con los organoides sanos: se convirtieron en masas sólidas que crecieron más rápido, fueron más móviles y se fusionaron con otros organoides. Estas observaciones se parecen a las características de un tumor maligno más invasivo. Además, estos cambios enLa morfología y el comportamiento de los organoides pueden revertirse agregando BAP1 normal a los organoides. Además, los investigadores hicieron organoides con mutaciones en cuatro genes que a menudo están mutados en el cáncer de hígado, y organoides en los que se agregó una mutación en BAP1.los organoides en los que se mutaron los cuatro genes comunes de cáncer de hígado solo formaron adenoma benigno cuando se trasplantaron a ratones, los organoides en los que BAP1 fuetambién tumores malignos formados mutados: el llamado colangiocarcinoma.
Elección del modelo correcto
Al combinar diferentes enfoques: microscopía, imágenes de lapso de tiempo y técnicas "multi-omics" basadas en ARN, ADN y proteínas, los investigadores analizaron los mecanismos a través de los cuales una mutación en BAP1 puede afectar el desarrollo del tumor.la mutación de BAP1 cambia qué genes están activos en los organoides y que estos cambios en la actividad génica pueden revertirse. "Estos cambios pueden depender del tipo de célula en la que BAP1 está mutada", dice Artegiani, "lo que puede explicar por qué las funciones previamente descritas deBAP1 difiere entre los diferentes tipos de células. Esto subraya la importancia de estudiar la función del gen en un modelo relevante, derivado del órgano y el organismo de interés ".
modelado tumoral
Los investigadores muestran que las mutaciones en BAP1 son importantes para la transición de un tumor hepático benigno a uno maligno. Además, muestran que su modelo puede usarse para modelar tumores hepáticos mediante la mutación de genes individuales. Dado que el modelo hace que sea relativamente sencillo manipularloorganoides humanos sanos con CRISPR / Cas9, se puede usar para estudiar la función de muchos genes con función desconocida en el cáncer de hígado, tanto individualmente como en conjunto, para observar el efecto combinado de diferentes mutaciones. Esto proporcionará más información sobre el desarrollode tumores hepáticos.
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Materiales proporcionado por Instituto Hubrecht . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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