Las familias que viven con enfermedades neurodegenerativas extremadamente raras finalmente recibieron una respuesta a la causa de sus enfermedades, gracias al presentimiento de un investigador y décadas de mejoras en la tecnología de secuenciación de ADN.
Cuatro enfermedades raras diferentes son todas causadas por el mismo segmento corto de ADN repetido demasiadas veces, una mutación que los investigadores llaman repeticiones en tándem expandidas sin codificación. Los investigadores sospechan que las variaciones de este tipo de mutación pueden causar otras enfermedades que hasta ahora han evadido el diagnóstico por genéticapruebas.
Las estrategias de tratamiento para muchas enfermedades genéticas se complican por el hecho de que diferentes mutaciones pueden causar la misma enfermedad. Por ejemplo, la enfermedad de Parkinson puede ser causada por mutaciones únicas en al menos cinco genes diferentes. La fibrosis quística puede ser causada por más de 1,000 mutaciones diferentesen el mismo gen
Los investigadores están entusiasmados porque en lugar de encontrar mutaciones únicas en genes específicos, identificaron la misma mutación en diferentes áreas del genoma que causan diferentes enfermedades.
La causa genética de las enfermedades raras evadió el diagnóstico
"Debido a que las mutaciones que causan las enfermedades son muy similares, en el futuro, todos estos pacientes podrían beneficiarse del mismo tratamiento", explicó el Dr. Hiroyuki Ishiura, MD / Ph.D., Profesor asistente del Hospital de la Universidad de Tokio yprimer autor del reciente trabajo de investigación publicado en Genética de la naturaleza .
"Las técnicas de silenciamiento génico [que inactivan genes previamente activos] son un posible tratamiento. No podemos conocer el resultado, pero creemos que tales estrategias pueden ayudar a los pacientes en el futuro", dijo el Dr. Shoji Tsuji, MD / Ph.D.,profesor del proyecto del Hospital de la Universidad de Tokio, autor correspondiente del reciente trabajo de investigación.
El equipo de investigación se centró en pacientes con neurodegeneración de inicio en adultos, mostrando síntomas como deterioro cognitivo, movimiento incontrolado, pérdida de equilibrio, debilidad en brazos y piernas o dificultad para tragar.
La causa genética de una enfermedad con esos síntomas, el síndrome de temblor X / ataxia frágil, se identificó a principios de la década de 2000 como tres letras del código genético, CGG, que se repetían docenas o cientos de veces en el cromosoma X. Tándem expandido sin codificaciónLas mutaciones repetidas pueden ser causadas por cualquier letra del código genético que se repita un número inusual de veces en cualquier parte del genoma.
Los investigadores tenían el presentimiento de que la misma mutación de repetición CGG podría causar otras tres enfermedades raras con síntomas similares y resultados de pruebas clínicas. Pero dado que los pacientes con esas otras enfermedades tenían cromosomas X normales, los investigadores no tenían idea de en qué parte del genoma se repetía el CGG potencialpodrían existir mutaciones.
búsqueda del tesoro de alta tecnología
Las generaciones anteriores de tecnología de secuenciación de ADN requerían que los investigadores supieran en qué parte del genoma buscar una mutación. La búsqueda de mutaciones repetidas CGG en los 46 cromosomas en el genoma humano fue extremadamente difícil y laborioso.
El nuevo enfoque que los investigadores diseñaron se basa en la secuenciación moderna del genoma de próxima generación y el análisis inteligente de datos.
Los investigadores secuenciaron genomas completos de pacientes y personas sanas en tramos cortos, superpuestos pero rotos. Colaboradores, incluido el profesor Shinichi Morishita, biólogo computacional del Departamento de Bioinformática y Biología de Sistemas, desarrollaron un nuevo programa de computadora para clasificar todas esas secuencias cortasy busque uno hecho de CGG una y otra vez.
Utilizando una secuencia estándar de todo el genoma humano sano, el programa de computadora podría precisar esos segmentos cortos que contienen mutaciones de repetición CGG a vecindarios genéticos particulares. Los investigadores redujeron su búsqueda a cualquier parte del genoma donde los pacientes tuvieran una gran cantidad de repeticiones CGGy las personas sanas no tenían ninguno.
Con esa información, los investigadores sabían dónde secuenciar un largo tramo de ADN para identificar específicamente el gen y en qué parte del gen existen las mutaciones repetidas CGG de los pacientes.
Las enfermedades raras comparten síntomas comunes
Las cuatro enfermedades neurológicas raras que el equipo de investigación estudió son causadas por mutaciones repetidas de CGG en áreas distantes, aparentemente no relacionadas del genoma.
Una de las enfermedades actualmente solo se conoce en una sola familia.
"Nos preocupamos por esta familia a partir de hace 10 años, por lo que fue un enigma largo para nosotros encontrar el diagnóstico correcto", dijo Ishiura.
Se están realizando esfuerzos para estudiar los genomas identificados a través del análisis genético de personas que están sanas a pesar de tener las mismas mutaciones repetidas CGG. Tales casos son extremadamente raros.
Los investigadores esperan que sus estudios sobre enfermedades neurodegenerativas raras puedan conducir a la comprensión de enfermedades más comunes causadas por otros tipos de mutaciones repetidas en tándem no codificantes, incluida la esclerosis lateral amiotrófica ELA, también conocida como enfermedad de la neurona motora o enfermedad de Lou Gehrig.
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Materiales proporcionados por Universidad de Tokio . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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