Las mutaciones son el reemplazo de bases de ADN conocidas como adenina A, citosina C, guanina G y timina T con otras bases. Cuando se encuentran mutaciones como C a T o G a A dentro de unSecuencia de ADN, esto se conoce como una firma de mutación. Estas firmas de mutación son como errores ortográficos que llevan signos de los agentes que causaron las mutaciones. La luz ultravioleta, el humo del tabaco y otros agentes causantes de cáncer dejan tales firmas en el ADN de los tumores.
Recientemente, se sospechó que una nueva firma de mutación encontrada en las células cancerosas fue creada por una familia de enzimas encontradas en las células humanas llamada la familia APOBEC3. El estudio, "desaminación de citosina sesgada por hebra en la bifurcación de replicación causa mutaciones de citosina a timina"en Escherichia coli , "dirigido por Ashok Bhagwat, Ph.D., profesor de química en la Facultad de Artes Liberales y Ciencias de la Universidad Estatal de Wayne, fue publicado recientemente en el Actas de la Academia Nacional de Ciencias .
Además de Bhagwat, los colaboradores de la Universidad Estatal de Wayne y la Universidad de Indiana han determinado el objetivo dentro del ADN que es atacado por las enzimas APOBEC3. Los resultados de este proyecto de investigación científica básica proporcionan una comprensión de una fuente importante de mutaciones que pueden impulsar el crecimiento tumoral ytambién explica un hallazgo clave en la evolución microbiana.
el ADN consta de dos hebras delgadas que están formadas por las cuatro bases, que están dispuestas en secuencias específicas, creando palabras y capítulos que contienen los secretos de la célula. Las dos hebras de ADN están entrelazadas entre sí para proteger las bases dedaños por productos químicos y enzimas. Desafortunadamente, la célula debe copiar su ADN antes de que pueda dividirse. Este proceso de copia requiere que las dos cadenas de ADN se separen brevemente, lo que hace que el ADN sea "monocatenario" y, por lo tanto, susceptible al daño.
Según Bhagwat, una peculiaridad extraña de la bioquímica del ADN es que una de las cadenas de ADN, conocida como la plantilla de cadena rezagada LGST, permanece sola mucho más tiempo que su contraparte, la plantilla de cadena principal LDST./ El equipo de IU demostró que las enzimas APOBEC3 atacan preferentemente al LGST, causando mutaciones durante la copia del ADN.
"Hicimos este trabajo usando la bacteria simple Escherichia coli como modelo, introduciendo la parte activa de la enzima humana APOBEC3G en él ", dijo Bhagwat." La ventaja de usar E. coli es que su secuencia completa de ADN se puede determinar fácilmente y la forma en que copia su ADN se entiende bien "
El equipo de investigación de Bhagwat ha estado estudiando la familia más grande de enzimas AID / APOBEC durante los últimos 14 años y ha ayudado a demostrar que esta familia de enzimas convierte C en una base anormal llamada Uracil U. La U se repara de nuevo a C másdel tiempo, pero a veces este proceso falla y U se fija como una T. Esto se llama mutación C-to-T.
Bhagwat inició la colaboración con Patricia Foster, Ph.D., en la Universidad de Indiana y proporcionó a su grupo el gen A3G para expresarse E. coli . Determinaron la secuencia de ADN de cientos de tales bacterias y catalogaron más de 1,000 mutaciones causadas por A3G. Weilong Hao, Ph.D., profesor asistente de ciencias biológicas en Wayne State, luego analizó las mutaciones y notó eso cuando A3Gestaba en las celdas, las C en el LGST fueron reemplazadas por las T de tres a cuatro veces la frecuencia con la que fueron reemplazadas en el LDST. El análisis estadístico de los datos mostró que esta ocurrencia era extremadamente improbable que ocurriera por casualidad, lo que significa que APOBEC3las enzimas deben apuntar al LGST.
El cáncer a menudo se denomina enfermedad genética porque casi todos los agentes causantes de cáncer causan mutaciones. Cuando se determinó recientemente la secuencia de ADN de los tumores de mama y otros cánceres, C a T fueron las mutaciones más frecuentes. Estas mutaciones a menudo se encontraron en grupos, lo que sugiere que grandes extensiones de ADN deben dañarse en un solo evento mutacional.
"Estas mutaciones tenían la firma de mutaciones causadas por las enzimas APOBEC3, pero no estaba claro dónde estas enzimas encontraron los largos tramos necesarios de ADN monocatenario para mutar", dijo Bhagwat. "El trabajo de nuestro equipo colaborativo ha demostrado que durantela copia de ADN, la cadena de ADN LGST es accesible para los APOBEC y esto causa las mutaciones ".
Según Bhagwat, las bacterias como E. coli muestran un fenómeno llamado "sesgo de GC" que está relacionado con este descubrimiento. El ADN bacteriano generalmente tiene menos C's en LGST que G.'s. A la luz de los resultados del trabajo de los científicos de WSU / IU,esta observación puede explicarse a nivel molecular. Las bacterias no contienen naturalmente enzimas APOBEC3, pero el agua y otros químicos celulares también pueden causar mutaciones de C a T. Sin embargo, lo hacen a un ritmo muy lento en comparación con los APOBEC. A pesar de esta lentitud,la bacteria ha reemplazado muchas de las C en su LGST con T durante millones de años de evolución, creando un sesgo de GC. Por lo tanto, el acto de copiar el ADN, que es esencial para la vida, impulsa tanto la evolución microbiana como el desarrollo del cáncer.
"Nuestros resultados podrían tener un gran impacto en la identificación de la fuente de mutaciones en muchos tipos de cáncer y tal vez en adaptar los tratamientos basados en esta información", dijo Bhagwat. "Solo algunos tumores tienen firmas mutacionales APOBEC y estos pueden identificarse utilizando la tecnología de secuenciación de ADN actualEventualmente, podemos tratar estos cánceres en sus etapas iniciales para prevenir mutaciones causadas por APOBEC3 ".
"Este estudio es un hermoso ejemplo de cómo el poder de la bioinformática y la genómica es valioso para abordar preguntas biológicas importantes", dijo Hao. "Tiene el potencial de tener un impacto positivo en los resultados de salud de las personas con cáncer y posiblemente otras enfermedadesen el futuro cercano."
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Materiales proporcionado por Wayne State University - Oficina del Vicepresidente de Investigación . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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