Resulta que el tipo, la frecuencia y el lugar donde ocurren nuevas mutaciones en el genoma humano depende de qué bloques de construcción de ADN estén cerca, encontraron investigadores de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pennsylvania en un estudio en línea avanzado publicado estosemana en Genética de la naturaleza .
"Desarrollamos un modelo matemático para estimar las tasas de mutación en función de las secuencias cercanas de 'letras' de ADN - llamadas nucleótidos - en el genoma humano", dijo el autor principal Benjamin F. Voight, PhD, asistenteprofesor en el departamento de Farmacología de Sistemas y Terapéutica Traslacional y el departamento de Genética. "Este nuevo modelo no solo proporciona pistas sobre el proceso de mutación, sino que también ayuda a descubrir posibles factores de riesgo genético que influyen en enfermedades humanas complejas, como el trastorno del espectro autista."
Este estudio se centra en la probabilidad de que cualquier nucleótido dado en el genoma humano, una de las cuatro letras A, C, G o T para adenina, citosina, guanina o timina del alfabeto de ADN, cambie.centrado en el tipo de mutación más simple, una mutación "puntual" en la que se cambia una letra en una secuencia dada. La mayoría de estos cambios, a menudo llamados polimorfismos de un solo nucleótido SNP, o "recortes", generalmente no son dañinosal funcionamiento del cuerpo humano. Sin embargo, Voight examinó por qué algunas secuencias son más propensas a mutar, mientras que otras no lo son.
"El quid del artículo examina la dependencia de la tasa de mutación de los nucleótidos que están a una, dos o tres bases de cada lado de un SNP", dijo Voight. "Ya sabemos acerca de una situación en la que esta ubicación es importante:Las secuencias de ADN en el genoma donde los grupos metilo están unidos al nucleótido de la citosina, también conocidos como sitios CpG, son puntos críticos para la mutación. ¿Pero existen otros tipos de secuencias locales que importan más allá de estas? "
Para abordar esta pregunta, Voun y el estudiante graduado Varun Aggarwala, un candidato a doctorado del grupo de graduados de Genómica y Biología Computacional, diseñaron un modelo matemático aplicable a los datos SNP encontrados en humanos. Su enfoque aprovechó los datos disponibles públicamente de miles de humanossujetos muestreados de todo el mundo, es decir, del Proyecto Genomas 1000. Estos individuos fueron secuenciados como parte de una iniciativa internacional para caracterizar la variación genética que ocurre naturalmente en las poblaciones humanas.
Lo que encontraron fue sorprendente: conocer los tres nucleótidos que flanquean cada lado de un SNP dado, para un total de siete nucleótidos, predijo hasta el 93 por ciento de la variabilidad en la posibilidad de encontrar un SNP en una secuencia dada en individuos cuyo genomalas secuencias se encuentran en la base de datos del Proyecto Genomas 1000. Además, su modelo descubrió varias secuencias distintivas de nucleótidos locales que anteriormente no se sabía que fueran propensas a la mutación.
"Resulta que, de hecho, hay secuencias de ADN más allá de los sitios CpG que también son propensas a la mutación", dijo Voight. "Lo que no es inmediatamente obvio es por qué. Las tasas iniciales y nuestro modelo necesitan ser investigados más profundamente para descifrar lo básicomecanismos que inducen la mutación en genomas humanos ".
Otro hallazgo cuestionó la suposición de que los sitios CpG metilados siempre tienen la misma tasa de mutación. "Creo que comúnmente se supone que todas las secuencias de CpG mutan a la misma tasa, aunque nuestros resultados indican mucha más variabilidad de lo que esperábamos", dijo VoightUtilizando otra base de datos disponible públicamente que midió los estados de metilación en los sitios de CpG en varios individuos, Voight y Aggarwala descubrieron que la frecuencia en la que se metilaban diferentes contextos de secuencia no podía explicar completamente las diferencias en las tasas de mutación en estos sitios ". Esto ciertamente indica la posibilidaddel fenómeno adicional de mutación genética en los puntos críticos de CpG que cambian la propensión a la mutación de estos sitios, por ejemplo, qué tan bien la maquinaria de reparación de ADN puede corregir las nuevas mutaciones que puedan surgir ", dijo Voight.
Más allá de obtener pistas sobre las diferentes formas en que se producen las mutaciones, Voight y Aggarwala también examinaron las aplicaciones de su modelo a la enfermedad humana, proporcionando formas de clasificar qué mutaciones recién descubiertas identificadas a partir de estudios de genética clínica tienen más probabilidades de dar lugar a la enfermedad. Las mediciones predictivas computacionales talescomo estos se usan para ayudar a priorizar variantes genéticas raras o nuevas descubiertas a partir de estos estudios para una investigación de seguimiento. Voight y Aggarwala se centraron en un conjunto de estudios de secuenciación del autismo buscando genes con un exceso de mutaciones nuevas en niños con autismo que de otra manera no se encontraronen los padres. Cuando aplicaron su modelo a estos datos, encontraron una mejora con respecto a los métodos existentes para predecir qué mutaciones raras o nuevas se asociaron con la enfermedad humana.
"Pudimos refinar un poco el enfoque en las variantes patógenas probables para el trabajo de seguimiento, aunque necesitaremos un poco más de trabajo para identificar correctamente las variantes y genes correctos para el autismo o incluso la enfermedad de Alzheimer, donde la secuencia de datos es fácildisponible ", dijo Voight.
Él acredita no solo la gran cantidad de datos disponibles públicamente, sino también los esfuerzos cuidadosos y dedicados durante un período prolongado como factores contribuyentes principales para poder evaluar y refinar su modelo matemático propuesto. "La parte emocionante de este trabajo no es solo quéhemos encontrado, pero el espectro de nuevas preguntas que podremos abordar sistemáticamente en los próximos años. Si bien construir cimientos sólidos lleva tiempo, el próximo conjunto de 'rascacielos' científicos construidos sobre estos cimientos absolutamente persistirá por más tiempo y alcanzarámás alto como resultado "
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Materiales proporcionado por Perelman School of Medicine en la Universidad de Pennsylvania . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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