Las tasas de obesidad en todo el mundo casi se han triplicado desde 1975. Ahora, una nueva investigación de la Facultad de Medicina de la Universidad de Minnesota ha descubierto, en roedores, mutaciones críticas en moléculas implicadas en la obesidad, que pueden ayudar a informar el desarrollo de nuevas terapias contra la obesidad.
Autor principal Alessandro Bartolomucci, PhD, Profesor Asociado en el Departamento de Biología Integral y Fisiología en la U de MMedical School, y su equipo, que incluye al primer autor Bhavani Sahu, PhD, y Yuk Sham, PhD, U of M Medical School, descubrieron que las mutaciones críticas en un péptido y un receptor, que se sabe que están implicadas en la obesidad, la diabetes y la hipertensión en los roedores, son críticas para estas actividades biológicas. Los hallazgos, publicados en Informes de celda , sugiera un nuevo enfoque terapéutico posible para la enfermedad humana.
Estudios anteriores identificaron que un neuropéptido llamado TLQP-21 en ratones activa un receptor llamado C3aR1 para inducir la descomposición de la grasa para que el cuerpo produzca energía. Bartolomucci y su equipo comenzaron a trabajar en el contexto de los humanos y descubrieronque el péptido humano no es muy activo para inducir esa actividad biológica, pero la vía biológica se conserva en la obesidad en humanos y ratones. Luego probaron el péptido roedor con el receptor humano y pudieron ver un efecto biológico, pero encontraronque no era tan fuerte como el péptido de roedor con el receptor de roedor.
Después de modelar la interacción péptido / receptor y analizar la historia evolutiva de cómo las diferentes especies han evolucionado con el tiempo, descubrieron que la combinación de aminoácidos en el péptido y el receptor es única entre las especies analizadas y explica la mayor actividad farmacológica en roedoresy células humanas. Esta combinación se encuentra comúnmente en un subgrupo de roedores, llamado Murinae, que incluye ratones, ratas y otros pequeños roedores comúnmente utilizados en la investigación biomédica.
"Es tentador especular que este grupo de mutaciones se seleccionó durante la evolución para favorecer la producción de energía en mamíferos pequeños como algunas especies de roedores", dijo Bartolomucci.
Para probar este punto, el equipo imitó lo que le llevó a la evolución millones de años lograr y creó un receptor híbrido "murinizado" en un sistema in vitro. El receptor híbrido tiene todos los aminoácidos de la secuencia humana pero se muta al reemplazarlocinco aminoácidos de la secuencia humana con la secuencia de roedor. Los resultados mostraron que el péptido de ratón y en menor medida, el péptido humano era más potente en el receptor humano "murinizado" que en el receptor humano nativo, lo que demuestra que ellas mutaciones en la secuencia de roedores fueron críticas en la evolución de este mecanismo lipolítico en roedores.
El péptido de roedor ahora podría convertirse en un objetivo farmacológico interesante para desarrollar fármacos dirigidos al receptor humano. "Este podría ser un punto de partida para desarrollar fármacos que se basarán en la secuencia de roedores de TLQP-21, con la idea de que serámás potente y selectivo que el péptido humano endógeno para activar el receptor C3aR1 e inducir un efecto antiobesidad ", dijo Bartolomucci.
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Materiales proporcionados por Facultad de Medicina de la Universidad de Minnesota . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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