En la lucha contra las enfermedades neurodegenerativas como la demencia frontotemporal, el Alzheimer y la encefalopatía traumática crónica, la proteína tau es una de las principales culpables. Se encuentra abundantemente en nuestras células cerebrales, tau es normalmente un jugador de equipo: mantiene la estructura y la estabilidad dentro de las neuronas,y ayuda con el transporte de nutrientes de una parte de la célula a otra.
Todo eso cambia cuando la tau se pliega mal. Se vuelve pegajoso e insoluble, agregando y formando enredos neurofibrilares dentro de las neuronas, interrumpiendo su función y finalmente matándolos. Peor, probablemente puede tomar relativamente pocas proteínas tau mal plegadas de una célula para convertir a sus vecinas enmal funcionamiento, muerte de las células cerebrales.
"Esta forma anormal de tau comienza a extenderse de una célula a otra", dijo el neurocientífico de la UC Santa Bárbara Kenneth S. Kosik. "Es una reminiscencia de un problema grave que se conoce en biología, llamado enfermedades por priones, como la enfermedad de las vacas locas".
Es importante destacar que, a diferencia de las verdaderas enfermedades por priones, que se transmiten por contacto con tejidos infectados o fluidos corporales, las enfermedades similares a los priones, como la demencia frontotemporal y otras tauopatías, no son contagiosas; no pueden transmitirse de persona a persona o porentra en contacto con el tejido infectado. Sin embargo, la replicación es extrañamente familiar: una proteína tau mal plegada sale de una célula y es absorbida por una célula vecina normal. Luego actúa como una plantilla en esa célula, explicó Kosik, que posteriormente produceTau mal plegada: una y otra vez, las células producen y secretan la versión tóxica de imitación de tau hasta que regiones enteras del cerebro se ven afectadas, lo que con el tiempo le robará a una persona sus funciones cognitivas y físicas.
¿Qué pasaría si se pudiera contener la propagación? Si se detecta lo suficientemente temprano, controlar la proliferación de tau patológica podría evitar que la enfermedad neurodegenerativa progrese y darle al paciente una oportunidad de vida normal. Pero para hacer eso, los científicos primero tienenpara entender cómo se mueve la proteína.
en un artículo publicado en la revista Naturaleza , Kosik y su equipo han descubierto uno de esos mecanismos por los cuales la tau viaja de neurona a neurona. No solo arroja luz sobre la propagación de tau ampliamente estudiada sino que se entiende poco en la enfermedad neurodegenerativa, sino que sugiere una forma de controlar la propagaciónde tau patológico.
"El descubrimiento de un mecanismo por el cual la tau transita de una célula a otra proporciona una pista que abrirá un enfoque estructural profundo a las moléculas de diseño que pueden prevenir la propagación de la tau", dijo Kosik, profesor de Harriman Professor of Neuroscience Research enDepartamento de Biología Molecular, Celular y del Desarrollo de la UC Santa Bárbara.
Resulta que el jugador principal en este mecanismo de absorción y propagación es la lipoproteína de baja densidad llamada LRP1 proteína 1 relacionada con el receptor de lipoproteína de baja densidad. Se encuentra en la membrana de las células cerebrales y está involucrada en varios procesos biológicos., entre ellos, ayudar a la neurona a absorber el colesterol, que se usa como parte de la estructura celular.
LRP1, descubrieron los investigadores, toma tau en las células vecinas después de que escapa de una célula al espacio extracelular. Uno de los varios receptores de lipoproteínas de baja densidad, LRP1 fue seleccionado por el proceso de eliminación: al inhibir sistemáticamente la expresión decada uno de los miembros de esta familia a través de la tecnología CRISPRi, y al exponerlos a tau, los investigadores determinaron que el silenciamiento genético de LRP1 inhibía efectivamente la absorción de tau.
"Esta proteína es interesante en sí misma porque es un poco como un bote de basura extracelular", dijo Kosik. "No solo recoge la tau; si hay otra basura por ahí, también la recoge"
¿Pero qué hay de tau que reconoce LRP1? Al profundizar, los científicos descubrieron que un tramo del aminoácido lisina en la proteína tau actúa como una especie de apretón de manos secreto que abre las puertas a la neurona.
"Entonces, todas estas son pistas", dijo Kosik.
deteniendo la propagación
"Dado que nuestro trabajo celular demostró que tau puede interactuar con el receptor LRP1 de la superficie celular y que esto causa la endocitosis de tau, nuestra hipótesis era que si reducimos la expresión de LRP1 en los ratones, deberíamos reducir la capacidad de las neuronas vecinas de tomar tau", explicó la autora principal del estudio, la investigadora posdoctoral Jennifer Rauch.
Para respaldar sus estudios in vitro, los investigadores inyectaron tau en ratones, algunos de los cuales tenían sus genes LRP1 regulados negativamente por un ARN supresor de LRP1. Las proteínas tau estaban unidas por una pequeña cadena de aminoácidos a una proteína fluorescente verde para ayudarlos científicos observan tau después de que se inyectó
"Tan pronto como esta construcción está en una célula, el conector de aminoácidos se corta y la proteína fluorescente y la tau se separan entre sí", explicó Kosik. Lo que encontraron fue que en los animales con LRP1 normal, la tau teníauna tendencia a propagarse; en los ratones con LRP1 suprimido, la proteína permaneció en su lugar, lo que reduce en gran medida la probabilidad de que otras neuronas normales la absorban y la repitan ". Esta es la primera vez que vemos la eliminación completa de taupropagación ", dijo.
"Cuando reducimos la expresión de LRP1, vemos una disminución de la propagación de tau en los animales", dijo Rauch, quien previamente trabajó en el papel de los proteoglicanos de heparán sulfato en la absorción de tau. Señaló un estudio reciente que incluyó a Kosik y la estudiante graduada JulianaAcost-Uribe, que describió a un paciente con una forma genética severa de Alzheimer de inicio temprano, pero se libró de contraer la enfermedad debido a una segunda mutación que parecía prevenir la propagación de la tau. El equipo está ansioso por saber cómo la segunda mutación de este paciente podría prevenir la propagación de la tau.posiblemente interactuando con LRP1.
"A continuación", dijo Rauch, "nos estamos centrando en tratar de descifrar la interfaz de la interacción tau-LRP1 y entender si esto podría ser un objetivo apto para drogas".
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