Cuando la enfermedad de Alzheimer ataca, todo el cerebro no se desmorona a la vez. En cambio, la mente se desmorona como un reloj sombrío, comenzando con la degradación reveladora de un grupo de células cerebrales en la corteza entorrinal. Estas llamadas neuronas vulnerables son responsables detrasladar experiencias a recuerdos. Siempre son los primeros en irse.
Descubrir por qué los pacientes pierden estas neuronas vulnerables desde el principio podría ser la clave para descubrir nuevos tratamientos para el Alzheimer. Ahora, un nuevo estudio arroja luz sobre el funcionamiento interno de este subconjunto de neuronas y describe los factores moleculares que hacen que las células cerebrales entorrinales sean únicassensible a la degeneración.
"Si podemos comprender las peculiaridades de las neuronas más vulnerables del cerebro, potencialmente podemos abrir nuevas vías para el tratamiento", dice Jean-Pierre Roussarie, investigador asociado en el Laboratorio de Neurociencia Molecular y Celular del difunto Paul Greengard, quien publicólos hallazgos en neurona .
"El cuenco del cerebro"
Hasta ahora, los intentos de desarrollar un tratamiento para el Alzheimer han fracasado en gran medida. Pero la mayoría de los esfuerzos realizados se han centrado en la acumulación de péptidos A \ beta, que forman placas en todo el cerebro. Estas placas son el primer signo de Alzheimer y los más estudiados.
El segundo signo de la enfermedad es menos celebrado, pero puede ser más prometedor. Después de que se forman las placas amiloides iniciales en el cerebro, una mezcla de proteínas tau conocidas como ovillos neurofibrilares obstruyen el interior de las neuronas. A diferencia de las placas amiloides, esta última proteínaEl grupo inicialmente se agrupa únicamente dentro de un grupo distinto de células de la corteza entorrinal. La gran previsibilidad del proceso lo convierte en un objetivo terapéutico atractivo.
Pero hasta ahora, los científicos sabían poco sobre los matices que hacen que las neuronas vulnerables se muevan y se enreden. Con eso en mente, los investigadores se propusieron catalogar los factores genéticos que hacen que las neuronas entorrinales sean especialmente vulnerables a los enredos neurofibrilares.
"Ha habido un ensayo tras otro, y hemos acumulado un gran conocimiento de los mecanismos que producen placas amiloides", dice Roussarie. "Pero lo que está sucediendo aguas abajo de la acumulación de amiloide y cómo estas placas desencadenan enredos neurofibrilares dentroneuronas vulnerables, es mucho más un rompecabezas. Es un lugar donde podríamos descubrir nuevos objetivos terapéuticos ".
La mayor barrera para estudiar estas células cerebrales fue la ausencia de una manera fácil de distinguir las neuronas vulnerables de sus vecinos. Para Roussarie y sus colegas, BacTRAP proporcionó una respuesta. Desarrollado en Rockefeller por Greengard y Nathaniel Heintz, la tecnología bacTRAP lo hace posiblepara catalogar proteínas dentro de poblaciones específicas de neuronas en ratones.
"Necesitábamos algo como una microdisección de estas neuronas del complejo y sofocante recipiente del cerebro", dice Marc Flajolet, jefe interino del laboratorio y coautor del estudio.
BacTRAP permitió a los investigadores aislar las neuronas vulnerables y analizar cómo difieren, genéticamente, de las células cerebrales más resistentes. Un equipo de la Universidad de Princeton dirigido por Olga Troyanskaya luego diseñó algoritmos informáticos para ayudar al equipo a enfocarse solo en las anomalías genéticas que probablemente seanmás relevante para la neurodegeneración.
"El objetivo era formar una vista panorámica, en lugar de una lista de genes", dice Flajolet. "Solo a través de estos sofisticados marcos de análisis de datos puede llegar al fondo de algo tan complicado como la cascada neurodegenerativaen la enfermedad de Alzheimer ".
desde nudos neurofibrilares hasta objetivos terapéuticos
Los hallazgos destacan un conjunto de genes que probablemente estén involucrados en hacer que las neuronas de la corteza entorrinal sean objetivos fáciles para la degeneración.
Se cree que el más convincente de ellos juega un papel importante en las primeras etapas de la enfermedad de Alzheimer, decidiendo si las proteínas tau se agrupan en ovillos neurofibrilares en primer lugar. El gen produce una proteína llamada PTBP1, un llamado factor de empalme quedirige a las células a crear uno de los dos subtipos de proteína tau. Estudios previos han demostrado que los grupos proteicos característicos de la enfermedad de Alzheimer se producen específicamente cuando se interrumpe la proporción de estos dos sabores de tau, y los nuevos hallazgos sugieren que la enfermedad podría ser impulsada por las célulascuyos niveles de variante tau se alteran.
"Cuando apareció tau, hubo mucha emoción", dice Vicky Yao, profesor asistente de ciencias de la computación en la Universidad de Rice y coautor de la neurona informe. "Una vez que descubrimos qué hace que las neuronas sean más vulnerables, eso puede conducir a múltiples vías para disminuir su vulnerabilidad".
Es probable que las estrategias exitosas para prevenir y tratar la neurodegeneración impliquen diversos enfoques, agrega Roussarie. Es posible que los medicamentos futuros tengan que enfocarse en la formulación de la placa, así como en los ovillos neurofibrilares, por ejemplo, y el primer paso para prevenir esto último será comprender lo que hace que algunosneuronas propensas a enredarse en primer lugar.
"La diversidad de neuronas simplemente no se había tenido en cuenta antes", dice Roussarie. "Muchas personas están estudiando enredos neurofibrilares, pero solo ahora estamos comenzando a abordarlo a través del prisma de la vulnerabilidad neuronal".
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