La diabetes tipo 1 ocurre cuando el propio sistema inmunológico de una persona destruye las células beta productoras de insulina en el páncreas. En los últimos años, los científicos han aprendido a cultivar grandes volúmenes de células beta de reemplazo, pero los investigadores todavía están probando muchas opciones para protegerestas células contra el ataque inmunológico.Los investigadores del Joslin Diabetes Center ahora han encontrado una estrategia inusual que eventualmente puede ayudar a proteger tales células beta trasplantadas o retrasar la aparición original de la enfermedad.
La investigación en modelos de ratón y en células humanas ha demostrado que dirigirse a una proteína llamada renalasa puede proteger a las células beta del ataque autoinmune fortaleciéndolas contra el estrés, dice Stephan Kissler, investigador de la Sección de Inmunobiología de Joslin, profesor asociado de medicina en Harvard MedicalEscuela y coautor principal de un artículo que describe el trabajo en metabolismo de la naturaleza .
Kissler, el coautor principal Peng Yi, PhD, y sus colegas también demostraron que un medicamento existente aprobado por la FDA inhibe la renalasa y aumenta la supervivencia de las células beta en esos modelos de laboratorio.
El estudio de Joslin se une a un conjunto creciente de evidencia que sugiere que los problemas funcionales con las células beta en sí mismas pueden ayudar a desencadenar el ataque autoinmune en la diabetes tipo 1, dicen Kissler y Yi, quien es investigador asistente en la Sección de Biología Regenerativa y Células de los Islotes."Es posible que tenga genes que hacen que la célula beta sea un poco disfuncional y más propensa a convertirse en un objetivo del sistema inmunológico", explica Kissler.
La investigación comenzó con una conversación informal en el pasillo entre Kissler y Yi sobre las posibles formas de proteger las células beta de un ataque autoinmune. Los dos terminaron lanzando una apuesta atrevida para intentar inhibir genes en todo el genoma, uno a la vez, utilizando una técnica de detecciónbasado en el método de edición de genes CRISPR con una línea celular beta de un ratón "diabético no obeso" NOD que modela la diabetes tipo 1. "El cribado CRISPR de genoma completo es una herramienta poderosa para el descubrimiento de nuevos objetivos y esperábamos queayúdanos a encontrar cualquier mutación que proteja a la célula beta ", dice Yi.
El cribado CRISPR de células beta supervivientes produjo una docena de genes de interés. El más sorprendente fue el gen de la renalasa, que según investigaciones anteriores está asociado con la diabetes tipo 1.
A continuación, los investigadores crearon células beta de ratón NOD, algunas con el gen renalasa funcionalmente "desactivado" y otras no. Trasplantaron estas células a ratones NOD con diabetes autoinmune.
Las células beta intactas murieron, pero las células knock-out de renalasa sobrevivieron. "Este fue un modelo de investigación muy en blanco y negro", comenta Kissler. "Si las células no están protegidas, desaparecen".
Luego, los investigadores observaron si las células que carecían del gen renalasa provocaban una respuesta disminuida de las células inmunitarias T que encabezan el ataque autoinmune en una placa. Los científicos encontraron que un tipo de célula T tenía menos probabilidades de atacar estas células.células knockout que atacar a las células beta normales.
¿Pero qué estaba frenando este ataque autoinmune?
En un trabajo anterior para analizar la supervivencia de las células beta, Yi había analizado cómo las células responden a una condición llamada estrés del retículo endoplásmico RE. Ahora, cuando el equipo probó tres formas de introducir el estrés del RE a las células beta de ratón en un plato, los investigadoresvio que la mutación renalasa estaba protegiendo contra esta condición.
En el siguiente paso, para ver si los mismos mecanismos estaban funcionando en las células humanas, el equipo se unió a Douglas Melton del departamento de Harvard de Células Madre y Biología Regenerativa para crear células beta humanas para pruebas similares en un plato ".Nuevamente, vimos que el knockout de renalase protegía a las células contra el estrés del ER ", dice Kissler.
Las funciones de la renalasa no se comprenden bien, pero Yi y Kissler sabían que la proteína es una enzima que a menudo puede ser atacada por compuestos farmacológicos y que otros científicos habían producido un mapa estructural cristalino tridimensional de la proteína.
Preguntándose si este mapa daría pistas para descubrir un compuesto que podría apuntar a renalase, los investigadores de Joslin comenzaron a trabajar con Celia Schiffer de la Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts. Los biólogos estructurales en la instalación central de diseño de fármacos basados en estructuras de la universidad pronto notaron que renalasees muy similar a otra enzima que es inhibida por medicamentos existentes, incluido un medicamento conocido como pargilina que fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos hace casi 60 años para tratar la hipertensión.
Al probar la pargilina en su modelo de trasplante de ratón, los investigadores de Joslin descubrieron que el fármaco protegía a las células beta extremadamente bien, dice Kissler. Al estudiarlo en las propias células beta de ratón, los científicos demostraron que la pargilina de hecho protege contra el estrés del RE. En experimentos concélulas humanas, la pargilina también mostró un efecto protector.
Kissler y Yi esperan probar la pargilina en un ensayo clínico piloto para ver si ralentiza el progreso de la diabetes tipo 1 de nueva aparición en una pequeña cantidad de pacientes ". Dado que está aprobado por la FDA y el medicamento es seguro, este sería elEl mejor enfoque para probar si la protección que observamos en ratones y células humanas se mantendrá en las personas ", comenta Kissler. Si los resultados de la investigación continúan siendo positivos, su próximo objetivo será encontrar el respaldo de la industria para desarrollar un fármaco de molécula pequeña que proporcione inclusomejor protección que la pargilina.
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Materiales proporcionado por Centro de Diabetes Joslin . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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