Las células cancerosas desafían las reglas por las cuales se mantienen las células normales. Pueden dividirse sin cesar, invadir tejidos distantes y consumir glucosa a tasas anormales.
Ahora, un estudio realizado por investigadores de la Universidad de Pensilvania implica que los defectos en las mitocondrias, los centros de producción de energía de las células, desempeñan un papel clave en la transición de lo normal a lo canceroso. Cuando los científicos de Penn interrumpieron un componente clave de las mitocondrias, de lo contrario las células normalesadquirió características de células tumorales cancerosas.
La investigación se publica en la revista oncogén y fue dirigido por miembros del laboratorio de Narayan G. Avadhani, el profesor de bioquímica Harriet Ellison Woodward en el Departamento de Ciencias Biomédicas de la Facultad de Medicina Veterinaria de Penn, en colaboración con el laboratorio de Hiroshi Nakagawa de la División de Gastroenterología en la Escuela Perelman de Pennde Medicina. Satish Srinivasan, investigador investigador en el laboratorio de Avadhani, fue el autor principal. Manti Guha, Dawei Dong y Gordon Ruthel de Penn Vet y Kelly A. Whelan de Penn Medicine también contribuyeron, junto con Yasuto Uchikado y Shoji Natsugoe de Kagoshima de Japón.Universidad.
En 1924, el biólogo alemán Otto Heinrich Warburg observó que las células cancerosas consumían glucosa a un ritmo mayor que las células normales y tenían defectos en su "grana", los orgánulos que ahora se conocen como mitocondrias. Postuló que los defectos mitocondriales condujeron a problemasen el proceso por el cual la célula produce energía, llamada fosforilación oxidativa, y que estos defectos contribuyeron a que las células se volvieran cancerosas.
"La primera parte de la hipótesis de Warburg se ha mantenido sólidamente porque la mayoría de los tumores que proliferan muestran una alta dependencia de la glucosa como fuente de energía y liberan grandes cantidades de ácido láctico", dijo Avadhani. "Pero la segunda parte, sobre el defectoLa función mitocondrial que causa que las células sean tumorigénicas ha sido muy polémica ".
Para ver si la segunda parte de la postulación de Warburg era correcta, el equipo de investigación dirigido por Penn tomó líneas celulares del esqueleto, riñón, seno y esófago y usó moléculas de ARN para silenciar la expresión de componentes seleccionados de la citocromo oxidasa C de las mitocondrias, o CcO, una enzima crítica involucrada en la fosforilación oxidativa. CcO utiliza oxígeno para producir agua y establece un potencial transmembrana que se utiliza para sintetizar ATP, la molécula utilizada para la energía por las células del cuerpo.
Los biólogos observaron que la interrupción de una sola subunidad proteica de la citocromo oxidasa C condujo a cambios importantes en las mitocondrias y en las células mismas.
"Estas células mostraron todas las características de las células cancerosas", dijo Avadhani.
Mostraron cambios en su metabolismo, volviéndose más dependientes de la glucosa y reduciendo su síntesis de ATP. En lugar de llevar a cabo la fosforilación oxidativa, pasaron a la glucólisis conductora, un medio menos eficiente de producir ATP que es común en las células cancerosas.
Las células perdieron la inhibición de contacto y ganaron una mayor capacidad de invadir tejidos distantes, ambas "características distintivas de las células cancerosas", señaló Avadhani. Cuando se cultivaron en un medio 3D, que imita de cerca el entorno natural en el que crecen los tumores en el cuerpo, las células con mitocondrias alteradas formaron colonias grandes y de larga vida, similares a los tumores.
Los investigadores también silenciaron las subunidades de la citocromo oxidasa C en una línea celular de cáncer de mama y esófago ya tumorigénico.
"Descubrimos que las células se volvieron aún más invasivas, aumentando su potencia maligna", dijo Srinivasan.
Finalmente, el equipo de Penn examinó los tumores reales de pacientes humanos y descubrió que las regiones con mayor falta de oxígeno, que son comunes en los tumores, contenían versiones defectuosas de la citocromo oxidasa.
"Ese resultado por sí solo no podría decirnos si esa fue la causa o el efecto de los tumores, pero nuestro sistema celular dice claramente que la disfunción mitocondrial es una fuerza impulsora en la tumorigénesis", dijo Avadhani.
Los investigadores observaron que la interrupción de CcO provocó que las mitocondrias activaran una señal de estrés en el núcleo, similar a un "SOS" que alertaba a la célula de que algo andaba mal. Avadhani y sus colegas habían visto previamente una vía similar activada en células con mitocondrial agotadoADN, que también está relacionado con el cáncer.
A partir de estos hallazgos, Avadhani y los miembros de su laboratorio examinarán si los componentes inhibidores de esta vía de señalización de estrés mitocondrial podrían ser una estrategia para prevenir la progresión del cáncer.
"Estamos apuntando a la vía de señalización, desarrollando muchas moléculas pequeñas y anticuerpos", dijo Avadhani. "Espero que si bloquea la señalización, las células no entren en el llamado modo oncogénico y simplemente mueran".
Además, señalaron que buscar defectos en la citocromo oxidasa C podría ser un biomarcador para la detección del cáncer.
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Materiales proporcionado por Universidad de Pennsylvania . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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