La acromatopsia es un trastorno de la visión raro y hereditario que afecta las células cónicas del ojo, lo que resulta en problemas con la visión diurna, la claridad y la percepción del color. A menudo afecta a las personas temprano en la vida y actualmente no hay cura para la afección.
Sin embargo, una de las vías más prometedoras para desarrollar una cura es a través de la terapia génica, y para crear esas terapias se requieren modelos animales de la enfermedad que reproduzcan de cerca la condición humana.
En un nuevo estudio, una colaboración entre la Universidad de Pensilvania y los científicos de la Universidad de Temple identificó dos mutaciones genéticas de origen natural en perros que provocan acromatopsia. Tras identificar las mutaciones responsables, utilizaron modelos estructurales y dinámicas moleculares en la supercomputadora Titan en OakRidge National Laboratory y la supercomputadora Stampede en el Texas Advanced Computing Center para simular cómo las mutaciones afectarían la proteína resultante, lo que demuestra que las mutaciones desestabilizaron un canal molecular esencial para la transducción de señales de luz.
Los hallazgos proporcionan nuevos conocimientos sobre la causa molecular de esta forma de ceguera y también presentan nuevas oportunidades para realizar evaluaciones preclínicas de la terapia génica curativa para la acromatopsia tanto en perros como en humanos.
"Nuestro trabajo en los perros, in vitro e in silico nos muestra las consecuencias de estas mutaciones al interrumpir la función de estos canales cruciales", dijo Karina Guziewicz, autora principal del estudio e investigadora principal de la Facultad de Veterinaria de PennMedicina. "Todo lo que encontramos sugiere que la terapia génica será el mejor enfoque para tratar esta enfermedad, y esperamos dar el siguiente paso".
El estudio fue publicado en la revista PLOS UNO y coautor de Emily V. Dutrow de Penn Vet y Naoto Tanaka de Temple. Los coautores adicionales de Penn Vet incluyeron a Gustavo D. Aguirre, Keiko Miyadera, Shelby L. Reinstein, William R. Crumley y Margret L. Casal. El equipo de Temple, todos deel Colegio de Ciencia y Tecnología, incluyó a Lucie Delemotte, Christopher M. MacDermaid, Michael L. Klein y Jacqueline C. Tanaka. Christopher J. Dixon de Veterinary Vision en el Reino Unido también contribuyó.
La investigación comenzó con un pastor alemán que fue llevado al Hospital Ryan de Penn Vet. Los propietarios estaban preocupados por su visión.
"Este perro mostró una pérdida clásica de la visión del cono; no podía ver bien a la luz del día pero no tenía problemas en condiciones de poca luz", dijo Aguirre, profesor de genética médica y oftalmología en Penn Vet.
Los investigadores de Penn Vet querían identificar la causa genética, pero el perro no tenía ninguno de los "sospechosos habituales", las mutaciones genéticas conocidas responsables de la acromatopsia en los perros. Para encontrar la nueva mutación, los científicos observaron cinco genes clave que jueganun papel en la fototransducción, o el proceso por el cual las señales de luz se transmiten a través del ojo al cerebro.
Encontraron lo que estaban buscando en el gen CNGA3, que codifica un canal de nucleótidos cíclico y desempeña un papel clave en la transducción de señales visuales. El cambio fue una mutación "sin sentido", lo que significa que la mutación resulta en la producción de una diferenteMientras tanto, el colega Dixon escuchó que había examinado a los perros perdigueros de Labrador con síntomas similares. Cuando el equipo de Penn realizó el mismo análisis genético, encontraron una mutación diferente en la misma parte del mismo gen donde se encontró la mutación del pastor.Ninguna de las mutaciones se había caracterizado previamente en perros.
"El siguiente paso fue llevar esto más allá y observar las consecuencias de estas mutaciones particulares", dijo Guziewicz.
El grupo tuvo la ventaja de usar las supercomputadoras Titan y Stampede, que pueden simular modelos de la estructura atómica de las proteínas y, por lo tanto, dilucidar cómo podría funcionar la proteína. Ese trabajo reveló que ambas mutaciones interrumpieron la función del canal, haciéndola inestable.
"El enfoque computacional nos permite modelar, hasta el nivel atómico, cómo pequeños cambios en la secuencia de proteínas pueden tener un gran impacto en la señalización", dijo MacDermaid, profesor asistente de investigación en el Instituto de Ciencias Moleculares Computacionales de Temple.luego puede usar estos conocimientos para ayudarnos a comprender y refinar nuestro trabajo experimental y clínico "
Los investigadores de Temple recrearon estos canales mutados y demostraron que uno de ellos resultó en una pérdida de la función del canal. Otros experimentos in vitro mostraron que la segunda mutación causó que los canales se encaminaran de manera incorrecta dentro de la célula.
Los investigadores de Penn Vet han tenido éxito en el tratamiento de diversas formas de ceguera en perros con terapia génica, preparando el escenario para tratar la ceguera humana. En la acromatopsia humana, se han identificado casi 100 mutaciones diferentes en el gen CNGA3, incluida la misma identificadaen el pastor alemán en este estudio.
Los resultados, por lo tanto, sientan las bases para diseñar construcciones de terapia génica que puedan atacar esta forma de ceguera con el mismo enfoque.
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Materiales proporcionado por Universidad de Pennsylvania . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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