Un equipo de científicos de Ludwig Cancer Research ha trazado cómo una versión mutante del receptor del factor de crecimiento epidérmico EGFR conocido como EGFRvIII impulsa específicamente procesos críticos que alteran la lectura del genoma para alimentar el crecimiento del glioblastoma multiforme del cáncer cerebral GBM y, lo más importante, cómo cada proceso está vinculado con el otro. El estudio, publicado en la edición actual de célula molecular también revela cómo esas interconexiones podrían ser potencialmente explotadas para tratar GBM usando una clase de medicamentos contra el cáncer cuyos miembros están siendo evaluados actualmente en ensayos clínicos.
"Comenzamos nuestro estudio porque creemos que EGFRvIII, el mutante del receptor de EGF EGFR más común en GBM, causa cáncer a través de una serie integrada de eventos", dice Paul Mischel, miembro de Ludwig, cuyo laboratorio dirigió el estudio con el deBing Ren, compañero de Ludwig, ambos ubicados en la sucursal de Ludwig San Diego. Mischel y Ren también son profesores en UC San Diego.
"EGFRIII cambia la red de señalización interna de la célula, su absorción y uso de nutrientes, elementos clave de su maquinaria de lectura de genes conocidos como factores de transcripción y su paisaje epigenético: la distribución de etiquetas químicas que determina qué partes de su genoma están disponiblespara leer. Queríamos encontrar los nodos que conectan estos procesos y ver si podrían ser el objetivo de un medicamento ", agregó Mischel.
Aproximadamente el 60% de los tumores GBM son alimentados por la mutación o la sobreexpresión desenfrenada de EGFR, con mayor frecuencia por el mutante EGFRvIII. Usando la tecnología desarrollada en el laboratorio de Ren, los investigadores comenzaron perfilando la activación epigenética específica de EGFRvIII de secuencias de ADN conocidas como "potenciadores ". Estos elementos del ADN no codifican nada por sí mismos. En cambio, aumentan la expresión de sus genes codificadores objetivo".
La mayoría de los potenciadores activados por EGFRvIII tenían secuencias de ADN características que están unidas por docenas de factores de transcripción, reguladores de la expresión génica, expresados a altos niveles en GBM. Dos de las firmas, en particular, se destacaron: aquellas para elfactores de transcripción SOX9 y FOXG1.
Los investigadores muestran que a medida que EGFRvIII altera el paisaje epigenético de los potenciadores activados, también aumenta notablemente la expresión de SOX9 y FOXG1. Estos procesos concertados cambian el espectro de genes expresados por las células GBM. Los fenómenos interconectados, informa el equipo, se reflejanen una base de datos global de los genes expresados en células GBM y vistos en tumores que expresan EGFRvIII obtenidos de pacientes con GBM.
Notablemente, el silenciamiento de los dos factores de transcripción detuvo el crecimiento del tumor, tanto en cultivos celulares como en un modelo animal que imita GBM. Para averiguar si este efecto potencialmente terapéutico podría ser inducido por un medicamento, los investigadores examinaron los genes cuya expresión escontrolado por SOX9 y FOXG1. Uno de esos genes resulta ser una proteína llamada BRD4. Esta proteína controla la expresión y actividad de otro factor de transcripción, cMyc, que desempeña un papel central en la conducción del metabolismo aberrante y el crecimiento de las células GBM.
Aprovechando la experiencia del programa Ludwig Cancer Research Small Molecule Discovery SMD, los investigadores exploraron si este hallazgo podría ser explotado para abrir un nuevo enfoque para tratar la GBM.
"Uno de los mayores problemas con GBM es llevar el medicamento al objetivo", dice Andrew Shiau, director del Programa SMD de Ludwig. "Por ejemplo, parte de la razón por la que muchos inhibidores de EGFR existentes no funcionan contra GBM esque ni siquiera entran en el cerebro "
Shiau y su equipo se decidieron por una nueva clase de medicamentos llamados inhibidores de bromodominio BET, que se dirigen a BRD4 y proteínas relacionadas, y eligieron uno llamado JQ1 que cruza la barrera hematoencefálica. Los investigadores muestran que el tratamiento con JQ1 induce la muerte de EGFRvIIIalimenta las células GBM y reduce los tumores GBM en un modelo de ratón.
Los investigadores ahora están explorando cómo los procesos interconectados que han descubierto se ajustan en mayor detalle. También están trabajando en el desarrollo de inhibidores de bromodominio BET de segunda generación como posibles fármacos candidatos para GBM. Señalan que cualquier fármaco de ese tipo también tendríaLa ventaja de un biomarcador la presencia de EGFRvIII en los tumores para determinar si sería beneficioso para los pacientes.
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Materiales proporcionado por Instituto Ludwig para la Investigación del Cáncer . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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