Los científicos del Instituto de Investigación Scripps TSRI han desplegado una nueva y poderosa técnica de descubrimiento de fármacos para identificar un compuesto antidiabético con un nuevo mecanismo de acción.
El hallazgo, que apareció en línea antes de imprimir Comunicaciones de la naturaleza , puede conducir a un nuevo tipo de tratamiento de la diabetes. Igual de importante, demuestra el potencial de la nueva técnica, que permite a los investigadores encontrar rápidamente candidatos a fármacos que activen los receptores celulares de las formas deseadas.
"En principio, podemos aplicar esta técnica a cientos de otros receptores como el que seleccionamos en este estudio para encontrar tratamientos de enfermedades que sean más potentes y tengan menos efectos secundarios que las terapias existentes. Ha sido un campus cruzado muy productivocolaboración, por lo que esperamos aprovechar su éxito a medida que continuamos colaborando en la interrogación de posibles objetivos terapéuticos ", dijo Patricia H. McDonald, profesora asistente en Júpiter de TSRI, campus de Florida e investigadora principal del estudio.
El laboratorio de McDonald's colaboró en el estudio con el laboratorio de Richard A. Lerner, la profesora de inmunoquímica Lita Annenberg Hazen en el campus de La Jolla de TSRI y con otros grupos de TSRI. Lerner ha sido pionera en técnicas para generar y detectar grandes bibliotecas de anticuerpos o proteínaspara encontrar nuevas terapias.
En busca de un mejor activador
Hace tres años, Lerner y sus colegas idearon una técnica llamada selección autocrina, que permite a los científicos examinar bibliotecas muy grandes de moléculas para encontrar aquellas que no solo se unen a un receptor celular dado sino que también lo activan para lograr el efecto terapéutico deseado.luego, el laboratorio de Lerner y los científicos colaboradores han utilizado la técnica para encontrar nuevas moléculas que bloqueen la infección por el virus del resfriado, aumenten la producción de glóbulos rojos y eliminen las células cancerosas, entre otros efectos.
Para el nuevo estudio, Lerner y su laboratorio utilizaron la técnica para apuntar a un receptor relacionado con la diabetes tipo 2, una enfermedad que acorta la vida y que se estima que afecta a 30 millones de personas solo en los EE. UU.
El receptor GLP-1, como se le conoce, se expresa mediante "células beta productoras de insulina" en el páncreas. Varios medicamentos que activan este receptor, llamados agonistas del receptor GLP-1, ya están aprobados para tratar el tipoDiabetes 2. En este caso, el objetivo del equipo TSRI era encontrar una molécula que active el receptor GLP-1 de una manera única.
El receptor GLP-1 pertenece a una gran clase de receptores conocidos como receptores acoplados a proteínas G GPCR. Recientemente, los científicos han llegado a comprender que cuando una molécula activa un GPCR, no necesariamente desencadena una sola cadena de productos bioquímicosseñales dentro de la célula. De hecho, la mayoría de los agonistas de GPCR desencadenan señales a través de múltiples vías distintas, una a través de la llamada proteína G y otra a través de una proteína conocida como beta-arrestina. En algunos casos, un "agonista sesgado" que principalmenteactiva solo una de estas vías funcionaría mejor que una que active ambas.
En este caso, Lerner y su laboratorio se asociaron con McDonald, un experto en GPCR y enfermedad metabólica, para encontrar una molécula que activara preferentemente la vía de la proteína G del receptor GLP-1.
Para comenzar, los investigadores en el laboratorio de Lerner, incluido Hongkai Zhang, científico sénior y coautor del estudio, generaron una biblioteca de moléculas candidatas, basada en un conocido agonista del receptor GLP-1, Exendin-4, unpequeña proteína péptido originalmente encontrada en el veneno de los lagartos monstruos de Gila; una versión sintética de esta proteína ahora se usa como medicamento para la diabetes tipo 2. Zhang creó alrededor de un millón de nuevos péptidos al variar aleatoriamente un extremo de Exendin-4 - elextremo que normalmente activa las rutas de proteína G y beta arrestina.
"La idea era que al menos una de estas muchas variantes induciría un cambio en la forma del receptor GLP-1 que activaría la vía de la proteína G sin activar la vía de la beta arrestina", dijo Zhang.
Usando el sistema de selección autocrina, Zhang y sus colegas examinaron rápidamente estos péptidos variantes y eventualmente aislaron uno, P5, que activaba de manera potente y selectiva la ruta de la proteína G del receptor GLP-1. Una prueba inicial en ratones sanos mostró que P5 funcionó bien enaumento de la tolerancia a la glucosa: aproximadamente una centésima parte de la dosis de Exendin-4 necesaria para el mismo efecto.
El experto en proteínas Philip E. Dawson, profesor asociado en el campus de La Jolla de TSRI, sintetizó cantidades suficientes de P5, y McDonald y su laboratorio realizaron pruebas más avanzadas en células cultivadas y en ratones.
Un mecanismo diferente
Exendin-4 y otros agonistas del receptor GLP-1 funcionan en parte estimulando fuertemente las células beta pancreáticas para que produzcan más insulina, lo que indica a las células musculares y grasas que extraigan glucosa de la sangre, reduciendo así los niveles de glucosa en sangre. McDonald y ellaEl equipo descubrió que aunque P5 iguala o supera a Exendin-4 en modelos estándar de diabetes en ratones, estimula la producción de insulina solo débilmente.
"No esperábamos eso, pero de hecho, fue un hallazgo agradable porque una menor dependencia de la estimulación de la insulina podría significar menos estrés en las células beta", dijo Emmanuel Sturchler, científico del laboratorio McDonald y coautor.de El estudio.
Investigando más, el equipo descubrió que si bien el péptido no hace que los ratones sean más gordos o más pesados, desencadena el crecimiento de nuevas células grasas. En la diabetes típica relacionada con la obesidad, las células grasas se hacen más grandes, no más numerosas, y a medida que crecenmás grandes, pierden su capacidad de responder a la insulina resistencia a la insulina. La proliferación de células grasas con P5 estuvo acompañada de signos de una mayor sensibilidad a la insulina en esas células, lo que sugiere que el péptido funciona en parte aliviando la resistencia a la insulina.
Exendin-4 induce una sensación de saciedad, lo que hace que los ratones y las personas disminuyan modestamente la ingesta de alimentos y, por lo tanto, pierdan peso. Pero los investigadores descubrieron que P5 carece de este mecanismo y parece no tener ningún efecto sobre el apetito o el peso.
"Los mecanismos de acción de P5 resultaron ser bastante diferentes a los de Exendin-4, y creemos que este hallazgo podría conducir a nuevas terapias", dijo Sturchler.
El equipo ahora buscará oportunidades para desarrollar P5 en un nuevo medicamento para la diabetes. Los investigadores también ven esto como el primero de muchos descubrimientos de compuestos dirigidos a GPCR con propiedades únicas y potencialmente valiosas, así como descubrimientos en biología básica de GPCR.
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Materiales proporcionado por Instituto de Investigación Scripps . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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