La proteína α-sinucleína juega un papel importante en el Parkinson y otras enfermedades neurodegenerativas. Aunque se conoce una cantidad considerable sobre la estructura de la proteína dentro de los depósitos amiloides típicos del Parkinson, no se sabía nada sobre su estado original en la célula sanahasta ahora. Científicos del Leibniz-Institut für Molekulare Pharmakologie FMP en Berlín han visualizado por primera vez la proteína en células sanas con la ayuda de procedimientos espectroscópicos de alta resolución. Sorprendentemente, descubrieron un estado no estructurado. Los nuevos hallazgos,que han aparecido en Naturaleza y Comunicaciones de la naturaleza representa un hito para la investigación en todo el mundo: ahora se sabe que la estructura de la proteína cambia drásticamente a lo largo de la enfermedad.
Las enfermedades neurodegenerativas como el Parkinson, el Alzheimer o el Huntington tienen algo en común: los llamados agregados amiloides se depositan en el cerebro. Amiloide es el término general para los fragmentos de proteínas producidos por el cuerpo y que finalmente conducen a la desaparición decélulas nerviosas. La proteína α-sinucleína es uno de los componentes principales de los agregados amiloides y, por lo tanto, juega un papel importante en el desarrollo de la enfermedad de Parkinson. Se sabe mucho sobre los aspectos estructurales de estos agregados. Por ejemplo, se sabe que α-sinucleína tiene una estructura muy concreta, lo que significa que se basa en un modelo que sigue un patrón específico. Y, en contraste con esto, se sabe que la proteína aislada y purificada no tiene estructura alguna.
Sin embargo, hasta ahora, no se sabía qué aspecto tenía la α-sinucleína dentro de una célula sana. Y los cambios patológicos solo pueden explicarse por completo si se conoce el estado original de la proteína. Investigadores del Leibniz-Institut für Molekulare PharmakologieFMP en Berlín, por lo tanto, literalmente han examinado más de cerca la composición de la proteína en las células sanas. Como el primer equipo de investigación en todo el mundo, lograron demostrar y visualizar α-sinucleína en neuronal y no neuronalEsto fue posible gracias a una combinación de espectroscopía de resonancia magnética nuclear RMN y espectroscopía de resonancia paramagnética electrónica EPR, dos procedimientos que permiten caracterizar la configuración estructural de una proteína a resolución atómica.
"Ahora sabemos el punto de partida de la α-sinucleína"
"Descubrimos el estado no estructurado que la proteína también tiene en el estado purificado", explica el Dr. Philipp Selenko, Jefe del grupo de investigación de Espectroscopía de RMN en la célula, los resultados de la investigación publicados en las revistas especializadas "Nature" y "NatureComunicaciones "." Esto es realmente bastante sorprendente, porque hasta ahora era inconcebible que un estado tan desestructurado pueda sobrevivir en un medio celular ".
Sin embargo, aparentemente las células pueden tratar con proteínas no estructuradas. Las imágenes publicadas en "Nature" muestran cómo la proteína en la célula sana protege la llamada región NAC de la penetración de moléculas extrañas. Esta región central juega un papel decisivo enel desarrollo de agregados amiloides altamente estructurados. Por qué las propiedades protectoras de la proteína se pierden en las enfermedades neurodegenerativas es una de las preguntas centrales con las que la investigación se ocupará en el futuro. "En el estado enfermo, esta proteína debe cambiar estructuralmente a talen la medida en que la región NAC se vuelve accesible para otras moléculas, de modo que estas regiones pueden acumularse, comenzar a crecer y formar las estructuras amiloides ", sospecha el biofísico Selenko.
Ver cómo la proteína cambia su estructura
Los resultados de Berlín proporcionan la base para dilucidar estos cambios estructurales. Los investigadores de FMP ya tienen planes concretos para los próximos meses. Con algunos trucos, crearán células envejecidas artificialmente e introducirán la proteína amiloide y la observarán utilizandomismos procedimientos espectroscópicos. La simulación de edad se realiza, porque el Parkinson y otras enfermedades neurodegenerativas son enfermedades relacionadas con la edad. Finalmente, los investigadores quieren construir un estado que corresponda al origen de la enfermedad ". Esperamos ver la proteína como protecciónde la región NAC se pierde gradualmente y cómo comienza a formar estructuras amiloides ", dice el líder del grupo de investigación Selenko.
En el estudio publicado en "Nature Communications", el equipo de investigadores ya había hecho un descubrimiento emocionante a este respecto. Dañaron la proteína α-sinucleína en varios puntos de la forma en que normalmente ocurre en una célula envejecidaLuego, la proteína se introdujo en una célula joven y sana. Allí, los investigadores observaron cómo la célula pudo reparar los defectos con una perfección asombrosa en algunas regiones, pero no en otras. La región que no pudo repararse fueinmensamente importante para la función de la proteína.
El descubrimiento de la causa de la enfermedad se está acercando
En el próximo estudio, los investigadores quieren obtener una visión integral de qué defectos hacen que los mecanismos de reparación fallen y así preparar el terreno para los procesos neurodegenerativos. Según Philipp Selenko, esta es la clave para finalmente encontrar la causa de la falla.enfermedad y, por lo tanto, un día interviniendo en el proceso destructivo, con sustancias activas que luego tendrán que desarrollarse sobre la base de estos hallazgos ". Con nuestro descubrimiento del estado inicial de la proteína, hemos dado el primer paso decisivo en estedirección ", dice Selenko.
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Materiales proporcionado por Forschungsverbund Berlin eV FVB . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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